國務院《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）以及中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，均提出鼓勵研究和創(chuàng)制新藥。隨著一系列改革措施推進落實，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時對藥物研發(fā)工作的質量和效率提出了更高的要求。隨機對照臨床試驗（RCT）一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，但其研究結論外推于臨床實際應用時可能會面臨挑戰(zhàn)，或者存在傳統(tǒng)的藥物臨床試驗可能難以實施或需高昂的時間成本等問題。近年來，如何利用真實世界證據評價藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關注的熱點問題。
部分國外藥品監(jiān)管機構已經對如何利用真實世界證據支持監(jiān)管決策開展過較多研討，并體現(xiàn)在相關指導原則或框架文件中。國內尚無如何利用真實世界證據支持藥物研發(fā)與評價的相關指導文件。為進一步規(guī)范相關工作，促進藥物研發(fā)工作質量和效率的提升，國家藥監(jiān)局相關部門組織學術界、制藥工業(yè)界以及相關機構代表等組成課題組，于2018年11月啟動了該指導原則的起草工作。
課題組在借鑒國外藥品監(jiān)管機構相關工作框架和技術要求的基礎上，結合國內研發(fā)實際，梳理、研究和提煉了利用真實世界證據支持藥物研發(fā)和評價的一般原則和基本技術要求，形成了指導原則初稿。經數(shù)次研討后，形成《真實世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，于2019年5—8月廣泛征求意見，并收到千余條反饋意見。國家局藥審中心組織對相關意見進行了匯總分析，進一步聽取了工業(yè)界和臨床專家等各有關方的意見，并再次組織召開專家定稿會和內部研討，最終形成了《真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》。
《真實世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》主要包括六個部分，并附有相關的詞匯表、示例、常用統(tǒng)計分析方法和中英文詞匯對照四個附件。主要內容包括：
（一）真實世界研究的相關定義
真實世界證據用于支持藥物研發(fā)和審評，首先要厘清真實世界研究的相關概念，避免陷入一些常見誤區(qū)。相關定義包括真實世界研究、真實世界數(shù)據、真實世界證據等。要避免將觀察性研究等同于真實世界研究、真實世界數(shù)據分析得到研究結果即真實世界證據、真實世界證據與傳統(tǒng)的RCT試驗是對立的等錯誤認識。
（二）真實世界數(shù)據的來源和適用性
指導原則梳理了國內真實世界數(shù)據的潛在來源，包括但不限于衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、前瞻性研究設計中主動收集的反映患者健康狀況的數(shù)據等，以期為藥物研發(fā)時選擇適用的真實世界數(shù)據開拓思路。真實世界數(shù)據的適用性主要通過數(shù)據相關性和可靠性進行評估。申辦方應基于適用的真實世界數(shù)據進行分析，形成有效的真實世界證據，以回答特定的臨床問題。
（三）真實世界證據支持藥物監(jiān)管決策
真實世界證據用于支持藥物監(jiān)管決策，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物的說明書變更提供證據、為藥物上市后要求或再評價提供證據等。針對我國特有的名老中醫(yī)經驗方、中藥醫(yī)療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發(fā)，指南提出了采用真實世界研究與隨機臨床試驗相結合的研發(fā)策略，為此類中藥的評價提供了參考。此外，真實世界證據還可以用于指導臨床研究設計與精準定位目標人群等。
（四）真實世界研究的基本設計
真實世界研究的基本設計包括實用臨床試驗、使用真實世界數(shù)據作為對照的單臂試驗和觀察性研究等。需要明確的是，真實世界研究設計并不意味著與隨機等質量控制措施互斥，選擇何種研究設計應結合特定研發(fā)目的考慮。相較于RCT研究，真實世界研究中的因果推斷需要特別注意對混雜效應的調整，需要用到一些相對較復雜的統(tǒng)計模型和分析方法。附件3提供了真實世界研究部分常用的統(tǒng)計分析方法。
（五）真實世界證據的評價
真實世界證據評價應遵循的兩個主要原則，一是真實世界證據是否可以支持需要回答的臨床問題；二是已有的真實世界數(shù)據是否可以通過科學的研究設計、嚴謹?shù)慕M織實施及合理的統(tǒng)計分析得到所需的真實世界證據。
（六）與審評機構的溝通交流
任何以藥品注冊為目的對于真實世界證據的使用，都需要與審評機構進行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實世界證據的策略以及真實世界研究設計方案等方面達成共識。指南明確了進行溝通交流的時間點、溝通途徑及內容等。
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