上周，國家四部委聯(lián)合發(fā)布《推動原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導意見》，明確到2025年，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)更加合理、加快發(fā)展高端特色原料藥、依法依規(guī)淘汰落后技術(shù)和產(chǎn)品、產(chǎn)業(yè)布局更加優(yōu)化等，對臨床急需、市場短缺的原料藥予以優(yōu)先審評審批。

       我國是全球第二大醫(yī)藥消費市場，同時也是仿制藥生產(chǎn)使用大國，預計到2021年我國仿制藥市場規(guī)模將達3000億元左右。目前多家中國制藥企業(yè)中90%以上都是仿制藥企業(yè)，全國19多萬個藥品批文中，95%以上都是仿制藥，多數(shù)藥企的營業(yè)收入主要來自于仿制藥。

       圖1： 全球仿制藥市場規(guī)模2017-2021（單位： 十億）

       跨國藥企重磅品種專利懸崖在即，國內(nèi)仿制藥企業(yè)仿制機會眾多，如何抓住仿制機會爭取競爭優(yōu)勢，形成對原研的有力沖擊，盡可能在競爭激烈的市場中分一杯羹，仍是國內(nèi)企業(yè)提升自身競爭力的一條可行性途徑。

       我國仿制藥目前仍是專利到期的原研藥占據(jù)大部分市場份額。部分專利到期的原研藥對中國市場依賴程度依然較高，如****、氯吡格雷、硝苯地平等。隨著國內(nèi)一致性評價與4+7帶量采購的推進，國內(nèi)醫(yī)藥市場格局正在發(fā)生變化，仿制藥有機會與原研同臺競技，其低廉的價格將迅速搶占原研市場份額，生命周期較長、可替代性較低的高臨床價值仿制品種依然市場前景廣闊。

       圖2： 部分國內(nèi)尚未上市的小分子藥物2018全球銷售額（億元）

      圖3：部分國內(nèi)尚未上市的3類小分子藥物國內(nèi)制劑、原料藥的申報數(shù)量

       其中富馬酸二甲酯屬于老藥新用，開發(fā)出新適應癥多發(fā)性硬化癥（MS），化合物專利早已過期，原研公司百健布局了聯(lián)合用藥/適應癥/劑型劑量等一系列周邊專利，成功延長其保護期至2028年，其核心新適應癥國內(nèi)專利將于2022年到期，國內(nèi)已有部分企業(yè)提前布局仿制藥。雖然富馬酸二甲酯核心適應癥專利即將到期，其周邊專利的嚴密保護可能阻擋入局企業(yè)上市申請。

       鹽酸芬戈莫德2018年被列入CDE境外已上市臨床急需新藥名單，其原研進口于2019年7月在國內(nèi)的上市申請審批狀態(tài)變更為審批完畢-待制證狀態(tài)。其原研化合物專利將于2019年到期，目前原研尚未進入國內(nèi)，國內(nèi)有十四家企業(yè)制劑申報數(shù)量，原研與仿制相繼進入市場，要求仿制藥品的質(zhì)量過硬才有機會搶占市場份額，預測后續(xù)市場原研與仿制競爭將會十分激烈。由于MS作為一種慢性病需要長期用藥，因此臨床出現(xiàn)對于口服藥物的強烈需求，以方便患者用藥，提高藥物依從性。富馬酸二甲酯和芬戈莫德均屬于MS一線藥物，國內(nèi)市場前景廣闊。

       博舒替尼對src家族激酶和 Bcr-Abl的抑制作用強于伊馬替尼，臨床試驗證實對于一線用藥伊馬替尼耐藥或不能耐受者，博舒替尼是很好的替代藥物，不良反應在可接受范圍內(nèi)，市場潛力較大。目前博舒替尼核心化合物專利及晶型專利均已失效，國內(nèi)制劑申報的廠家有10家，包括北京賽林泰、濟南百諾、正大天晴、南京華威等，目前僅有杭州中美華東制藥正在進行BE試驗。率先完成一致性評價的廠家后續(xù)競爭優(yōu)勢明顯，存在吞噬原研市場份額可能性。

       雄激素受體拮抗劑如阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺等成為前列腺癌新的靶向藥物。目前安斯泰來和輝瑞的新型雄激素抑制劑恩雜魯胺（Xtandi）處于領軍地位，2018年全球銷售額為35.80億美元，同比增長23.62%。恩雜魯胺在中國未獲批上市，其核心專利于2018年已經(jīng)被無效，原研藥品已經(jīng)處于NDA審批階段，國內(nèi)多家藥企跟進仿制，但目前尚未查詢到進行BE試驗。其競品如恒瑞、正大天晴的阿比特龍仿制藥品進度略快，均于2019年7月先后獲批生產(chǎn)。隨著多家國內(nèi)企業(yè)如恒瑞、正大天晴的阿比特龍片仿制獲批，前列腺癌藥物市場風起云涌，而目前作為針對前列腺癌的一線治療藥物恩雜魯胺的仿制藥市場存在逆風翻盤的潛力。

       阿普斯特是一款口服PDE4抑制劑，用于治療銀屑病關節(jié)炎和斑塊狀銀屑病。該藥自2014/3/21首次獲得FDA批準以來銷售額連年上漲，2018年已經(jīng)突破16億美元。阿普斯特核心化合物專利未進入中國，用途專利將于2023年到期，晶型專利已經(jīng)無效。目前瑞陽制藥、江蘇知原藥業(yè)、杭州華東醫(yī)藥正在進行BE試驗，而石藥集團中奇制藥與兆科藥業(yè)已經(jīng)完成BE試驗，申報進度進展領先。目前指南中表明銀屑病關節(jié)炎用藥可選擇非甾體抗炎藥、關節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射、緩解病變的抗風濕藥物（DMARD）和腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑；DMARD作為一線治療包括磺胺偶氮吡啶、來氟米特、氨甲喋呤和環(huán)孢素，而阿普斯特目前尚未進入一線療法。同時生物制劑如Remicade(英夫利昔單抗)、Humira（阿達木單抗）、Simponi（戈利木單抗）、和Enbrel（依那西普）等生物制劑療效明顯，副作用小，但價格高昂，后續(xù)銀屑病關節(jié)炎市場競爭異常激烈，口服小分子阿普斯特是否能在各大重磅生物制劑的圍剿下虎口逃生值得期待。

       鹽酸奈必洛爾是目前特異性最強的β1受體阻滯劑，其對β1受體的特異性為β2受體的 300倍以上，并且還可以直接刺激一氧化氮合酶 (Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，使局部NO濃度增高，從而擴張血管。相對于傳統(tǒng)的β受體阻滯劑如美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等，具有不良反應少，不影響血糖、血脂代謝等優(yōu)點。國內(nèi)奈必洛爾組合物專利將于2023年到期，其方法專利未進入中國，蘇州愛美津制藥已經(jīng)對其原研專利提出專利挑戰(zhàn)，向FDA提交了鹽酸奈必洛爾片的ANDA首仿申請，并獲得了FDA暫時性批準。目前國內(nèi)有25家企業(yè)制劑申報注冊，其中北京紅太陽藥業(yè)正在進行BE試驗，而蘇州愛美津制藥已經(jīng)完成BE試驗，進度領先。由于降壓藥品種眾多，競爭激烈，指南涉及的常用藥物β受體阻滯劑多為傳統(tǒng)藥物，奈必洛爾國內(nèi)未上市臨床數(shù)據(jù)較少，前期需要一定的學術(shù)普及投入，對仿制藥企學術(shù)團隊有一定要求。

       右蘭索拉唑由日本武田制藥研發(fā)，于2009年獲美國 FDA批準上市，用于治療與非糜爛性胃食管返流病相關的胃灼熱及不同程度的糜爛性食管炎。該藥是首個提供兩次釋藥的雙重控釋的質(zhì)子泵抑制劑，這種新型制劑膠囊內(nèi)由兩種類型的顆粒構(gòu)成。每種類型的顆粒具有不同的pH依賴釋放特性。部分藥物在服藥后1小時內(nèi)釋放，部分藥物在給藥后4-5小時內(nèi)的第二階段釋放。右蘭索拉唑在國內(nèi)無化合物專利保護，晶型專利將于2020年到期；制劑專利將于2022/2023年到期，具有良好的開發(fā)前景。目前原研正在進行臨床試驗，正大天晴、豪森均在進行BE試驗，國內(nèi)制劑申報注冊多達50多家，競爭十分激烈。該類藥物的仿制門檻在于劑型，注意規(guī)避劑型專利，劑型工藝優(yōu)勢的企業(yè)較容易拔得頭籌。

       泊馬度胺是繼沙利度胺、來那度胺后第3個藥物用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的免疫調(diào)節(jié)劑。2018年全球銷售額達到20.4億美元，同比增長26.4%，目前原研藥尚未進入中國。目前該化合物專利已經(jīng)宣告失效，國內(nèi)制劑申報數(shù)量達到20多家，齊魯制藥、揚子江、正大天晴均已經(jīng)完成BE試驗?！吨袊喟l(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》指出目前藥物治療方案多為聯(lián)合治療，而硼替佐米、來那度胺和沙利度胺是聯(lián)合治療的基礎藥物。市場情況來那度胺已進入醫(yī)保，帶量采購，仿制藥企業(yè)迅速跟進，雙鷺藥業(yè)拿下首仿。在多發(fā)性骨髓瘤市場如此競爭激烈，同時鼓勵原研替代的大環(huán)境下，泊馬度胺仿制能否后來居上搶占市場還有待市場檢驗。

       **治療類藥品二甲磺酸賴右苯 丙胺、雙羥萘酸奧氮平國內(nèi)仿制明顯遇冷，一方面由于國內(nèi)**類疾病診斷與治療存在較多的限制，用藥與劑量選擇謹慎；另一方面臨床試驗難度比較大，國內(nèi)仿制門檻較高。治療多動癥（ADHD）藥物二甲磺酸賴右苯 丙胺被列為II級管控藥物，國內(nèi)申報開發(fā)有一定的門檻，目前國內(nèi)沒有上市。治療**分裂藥物雙羥萘酸奧氮平僅有齊魯制藥國內(nèi)申報。

       仿制藥離不開價格戰(zhàn)，而原料藥是生產(chǎn)成本的核心，質(zhì)優(yōu)價廉的原料藥，可以讓企業(yè)在競爭中保持不敗的地位。大概率情況下?lián)碛性系膹S家才能夠保證原料低價、高質(zhì)地持續(xù)供應，才能通過不斷優(yōu)化原料工藝來降低生產(chǎn)成本或提高原料的質(zhì)量。

       圖4： 部分小分子藥物國內(nèi)外原料藥備案廠家數(shù)量對比

       對比國內(nèi)外原料藥備案廠家數(shù)量明顯可以看出目前國內(nèi)部分3類申報注冊的這些小分子藥物品種中，國內(nèi)原料獲取機會較少，甚至國內(nèi)尚無原料備案，可能需要仿制藥企業(yè)獨立研發(fā)或直接進口，對擁有獨立原料藥研發(fā)經(jīng)驗的企業(yè)可能更友好。積極開發(fā)原料藥不僅可以通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝和改良生產(chǎn)設備可以節(jié)約生產(chǎn)成本，在價格戰(zhàn)中獲得優(yōu)勢地位，同時又能緊握原料來源，才能在后續(xù)帶量采購中做到持續(xù)穩(wěn)定的供應，不用擔心原料價格變動影響帶量采購。由圖3可以看出，制劑門檻要求較高的右蘭索拉唑國內(nèi)有5家企業(yè)布局原料備案，后續(xù)制劑開發(fā)的原料來源獲取較為容易，但目前已有豪森、海南碧凱、湖南賽隆處于ANDA狀態(tài)，競爭十分激烈。其他品種相對來說原料獲取都有一定難度，**類藥物屬于國家管制，屬于特殊要求，國內(nèi)很難獲取原料。

       圖5：仿制藥布局機會指數(shù)

       綜上所述，結(jié)合專利壁壘、原料可獲得性、市場競爭機會等綜合考量，**類藥品入局壁壘最高，國家管控，入局機會不大；富馬酸二甲酯雖然物質(zhì)無專利保護，但劑型劑量專利保護嚴密，仿制機會有一定專利防御，但市場潛力大且化合物結(jié)構(gòu)簡單工藝簡單，成本較低，有一定的仿制潛力；鹽酸芬戈莫德專利壁壘低，國內(nèi)企業(yè)目前仿制進度較緩慢，市場需求潛力大，值得考慮入局機會；博舒替尼同樣市場潛力大，但前期投入市場教育成本高，對學術(shù)團隊強大的企業(yè)友好；恩雜魯胺則由于強勁對手恒瑞、正大天晴的競品仿制阿比特龍的獲批上市，市場競爭激烈，但其作為前列腺癌的一線用藥仍然有機會搶占一部分市場，值得仿制企業(yè)趁原研尚未上市抓緊布局首仿；右蘭索拉唑則由于其獨特劑型仿制門檻較高，目前原料藥獲得性機會高，國內(nèi)強大的胃病市場潛力，劑型技術(shù)高的企業(yè)值得一試；泊馬度胺由于競品沙利度胺、來那度胺仿制藥品相繼上市，進入醫(yī)保放量大量搶占市場，競爭十分激烈，其專利壁壘低，后續(xù)能否在與前二者競爭中脫穎而出是一大看點；阿普司特作為銀屑病關節(jié)炎唯一口服小分子藥物，一方面面對創(chuàng)新生物制劑如修美樂的猛烈攻勢，另一方面國內(nèi)生物類似物的緊追不舍，目前價格是其最大優(yōu)勢，能否虎口逃生保住自己的蛋糕值得期待；鹽酸奈必洛爾作為新一代降壓藥，具有新機制、不良反應少的優(yōu)點，市場潛力巨大，但目前國內(nèi)市場被傳統(tǒng)降壓藥主導，新一代藥品想要搶占市場前期投入教育成本較高，建議學術(shù)團隊強或者產(chǎn)品線統(tǒng)一的仿制企業(yè)把握機會。

       在全球藥品專利大批到期背景下，質(zhì)優(yōu)價廉的仿制藥已成為眾多藥企的重點關注領域。隨著國家相關政策的出臺，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)面臨變革紛紛尋找出路，在創(chuàng)新藥難度、成本均較高的環(huán)境下，積極推進研發(fā)壁壘較高、市場潛力廣闊、臨床價值高的一線用藥的仿制品種，不乏為促進自身產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型、提升競爭力的一步好棋