GIVLAARI (givosiran)獲批揭開GalNAc技術時代談RNAi療法的大神級玩家Alnylam

熱門推薦： GalNAc技術 , RNAi藥物 , 藥品審批 ,

作者：1°C 來源：CPhI制藥在線

2019-12-31

筆者在過往的文章中也曾談過國家醫(yī)保談判目錄、IMbrave150、givosiran、ZW25等，本文關注其四GIVLAARI (givosiran)。

最近，多個進展值得特別關注，其一2019年國家醫(yī)保談判目錄；其二2019-EMSO Aisa年會(尤其IMbrave150)；其三基因療法valoctocogene roxaparvovec；其四GIVLAARI (givosiran)的美國獲批；其五**分裂癥突破性療法KarXT；其六HER2突破性療法ZW25；其七NC318。

筆者在過往的文章中也曾談過國家醫(yī)保談判目錄、IMbrave150、givosiran、ZW25等，本文關注其四GIVLAARI (givosiran)。

GIVLAARI

數(shù)據(jù)來源：Alnylam

2019年11月20日，GIVLAARI (givosiran) 的美國獲批上市打破了一天的平靜，雖然藥物獲批早在意料之中，但是藥物獲批背后所蘊藏價值非同一般，GIVLAARI (givosiran) 是首個采用ESC-GalNAc遞送技術的RNAi藥物，藥物的獲批上市揭開ESC-GalNAc靶向修飾技術時代，RNA技術邁入新的發(fā)展階段，正如Alnylam公告中所講：

"GIVLAARI Becomes Second RNAi Therapeutic from Alnylam Approved by FDA in Last 16 Months and First-Ever Approval for a GalNAc-Conjugate RNA Therapeutic, a Landmark in Advancement of Precision Genetic Medicines"

RNA技術

數(shù)據(jù)來源：Alnylam[1]

RNAi介導的基因沉默機制發(fā)現(xiàn)于1998年，2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予RNAi的發(fā)現(xiàn)者Fire & Mello.

諾貝爾獎得主

數(shù)據(jù)來源: 諾貝爾官網(wǎng)

Alnylam是RNAi療法的大神級玩家，2018年，全球首個RNAi治療藥物Onpattro (patisiran) 獲批上市，帶領我們成功進入RNAi時代，Alnylam將這一諾獎級理論成功應用于臨床實踐，其中意義不言而喻，同時不可忽視的是有效遞送是核酸類藥物的靈魂之一。

一．GIVLAARI (givosiran) 的特別之處：ESC-GalNAc靶向修飾技術

GIVLAARI (givosiran) 獲批上市是基于一項關鍵3期臨床試驗數(shù)據(jù)ENVISION (NCT03338816)。本文不再介紹ENVISION詳細數(shù)據(jù)以及急性肝卟啉病，詳見《Givosiran：罕見病急性肝卟啉病RNAi療法公布重磅3期臨床數(shù)據(jù)》

Givosiran屬于一種RNAi類核酸藥物，正如上文所提及，有效遞送是核酸類藥物的靈魂之一，納米粒遞送技術、核酸修飾等等，因此，不同遞送技術平臺代表著Alnylam，Ionis，Moderna的核心競爭力，截至目前，Alnylam，Ionis是領域內商業(yè)化最為成功的兩家企業(yè)。

具體到GIVLAARI (givosiran)，藥物的遞送不同于Onpattro (patisiran)的納米粒遞送，GIVLAARI (givosiran) 依賴于Alnylam開發(fā)的GalNAc靶向修飾技術。

RNAi藥物的核心特點[2]

RNAi藥物的核心特點

納米粒遞送 vs. GalNAc靶向遞送[2]

納米粒遞送 vs. GalNAc靶向遞送

GalNAc靶向遞送 vs. 納米粒遞送RNAi藥物：

成分更為均一穩(wěn)定；

RNA雙鏈修飾更加便利；

GalNAc靶向修飾技術核心原理[2]

GalNAc靶向修飾技術核心原理[2]

技術核心：

" RNA雙鏈的有義鏈偶聯(lián)3分子N-acetylgalactosamine (N-乙酰半乳糖胺，GalNAc)；

" GalNAc可與Asialoglycoprotein Receptor (ASGPR) 結合；

" 肝細胞表面高表達ASGPR，并且處于動態(tài)循環(huán)狀態(tài)(15min一個周期)；

GalNAc靶向修飾技術的進展：第3代即將進入臨床

GalNAc靶向修飾技術也是在不斷發(fā)展成熟的，獲批上市的GIVLAARI (givosiran) 屬于第2代。

GalNAc靶向修飾技術發(fā)展[2-3]

GalNAc靶向修飾技術發(fā)展[2-3]

從上圖中我們能夠發(fā)現(xiàn)GalNAc靶向修飾技術革新的核心點在于：

" RNAi雙鏈穩(wěn)定性；

" 弱化Off-target效應；

" 增加特異性和治療指數(shù)；

" 降低肝**；

二．RNAi療法的大神級玩家Alnylam：寫在R&D日

2019年10月22日，Alnylam召開了一年一度的2019年R&D日，恰逢GIVLAARI (givosiran)，2019年R&D日中，Alnylam秀出了激動人心的pipeline[1]。

RNAi療法的大神級玩家Alnylam

數(shù)據(jù)來源：Alnylam

疾病領域擴張：覆蓋至中樞神經疾病以及眼科疾病[1]

公司業(yè)務全球擴張[1]

最近2-3年，筆者認為值得期待的是：

Lumasiran, Vutrisiran, 以及合作開發(fā)項目Fitusiran, Inclisiran，預計2020 -2023年均將先后獲批上市。

結束語

本文并沒有詳細梳理核酸遞送技術，事實上，納米粒遞送技術或是RNAi雙鏈的修飾還是有很大差別的，筆者希望在之后的文章中再做闡述。本文實際上只是借助GIVLAARI (givosiran) 獲批上市和Alnylam的2019R&D日，非常簡單得描述了GalNAc靶向修飾技術的幾個核心關鍵點，公司pipeline，均沒有深入討論，僅為拋磚引玉。