近幾年創(chuàng)新藥風(fēng)光無限，不論是國產(chǎn)PD-1抗體的國內(nèi)成功上市，還是BTK抑制劑澤布替尼在美國的獲批，收獲了一批一批的流量和贊許。然而創(chuàng)新藥研發(fā)資金投入量大、耗時(shí)長、風(fēng)險(xiǎn)高，同時(shí)還面臨未來市場(chǎng)推廣失敗的風(fēng)險(xiǎn)。話題轉(zhuǎn)向仿制藥，更是一片熱議。一致性評(píng)價(jià)、兩票制、4+7集采則讓仿制藥價(jià)格大幅下跌，仿制藥企業(yè)回歸制造業(yè)公司屬性的趨勢(shì)已經(jīng)勢(shì)不可擋。

       藥企新的增長點(diǎn)在哪？ 可以接受的成本投入和相對(duì)可控的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目以及高商業(yè)價(jià)值項(xiàng)目在哪？ 505(b)(2)項(xiàng)目提 供了一條新的思路。 美國國會(huì)1984年通過了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)，修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為改良新藥注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┝巳龡l渠道，具體類別與獲批大概形勢(shì)如下圖1。

       圖1.505(b)(2)獲批總體形勢(shì)圖

       大多數(shù)NCE或NME采用505(b)(1)申請(qǐng)路徑，通過505(b)(2)渠道進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)的主要是增加適應(yīng)癥以及已獲批適應(yīng)癥的改良。在505(b)(2)藥物的發(fā)展歷史上，阿瑞匹坦納米晶、亮丙瑞林長效注射微球、依達(dá)拉奉治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等開發(fā)實(shí)例無不閃耀著醫(yī)藥人智慧的光芒。從近10年化藥505(b)(1)和505(b)(2)的獲批數(shù)目趨勢(shì)圖，505(b)(2)大有甩開505(b)(1)的傾向。在這些通過505(b)(2)路徑獲批的藥物中，利培酮的上市后改良過程極好的詮釋了藥物505b(2)路徑實(shí)現(xiàn)商業(yè)成功的立項(xiàng)依據(jù)與思路。這對(duì)于國內(nèi)目前2類新藥立項(xiàng)申報(bào)是一個(gè)非常好的參考對(duì)象。

       圖2.近10年505(1)和(2)NDA獲批數(shù)目走勢(shì)圖

       一、利培酮改良第一春

       利培酮由楊森（強(qiáng)生的子公司）研發(fā)并于1993年12月29日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市銷售，商品名為Risperidal?。通過口服片劑用于治療**分裂癥和短期治療雙相障礙的急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作。

       在藥物臨床治療老年期**分裂癥的過程中發(fā)現(xiàn)，抗**病藥的傳統(tǒng)片劑及膠囊造成患者對(duì)藥物依從性較差，口服液有如下優(yōu)勢(shì)，如圖3所示。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有50%的患者對(duì)處方制劑感到不滿意；有30%的患者感片劑和膠囊難于吞咽或有吞咽困難，特別是老年人和兒童[1]。**疾病患者，尤其是急性發(fā)作者服用普通片劑十分困難，口服液可以更方便的應(yīng)用于暗服藥，可以減少患者護(hù)理工作的負(fù)擔(dān)[2]。1996年6月10日強(qiáng)生利培酮口服液成功獲批上市。

       圖3.**分裂癥患者口服液優(yōu)勢(shì)總結(jié)圖

       二、利培酮改良第二春

       2003年4月2日，利培酮口崩片獲得FDA批準(zhǔn)上市。提交此NDA的依據(jù)基于口崩片能提高對(duì)于治療抗拒（例如吐藥）或者口服吞咽困難的患者的依從性。強(qiáng)生公司進(jìn)行了臨床味覺、安全性、生物利用度、生物等效性研究，未進(jìn)行新的臨床有效性研究[3]。

       圖4.**分裂患者口崩片優(yōu)勢(shì)總結(jié)圖

       三、利培酮改良第三春

       雖然抗**病藥物的廣泛應(yīng)用取得了良好的療效，但是**分裂癥復(fù)發(fā)長期困擾著臨床醫(yī)生及患者，復(fù)發(fā)的一大主要因素是因?yàn)樗幬镆缽男圆睢Ｑ芯勘砻髦委熞缽男院?、較長期服用維持量藥物對(duì)控制病情、減少復(fù)發(fā)有積極意義。實(shí)際生活中，患者**癥狀緩解后，患者及家屬可能會(huì)認(rèn)為已經(jīng)痊愈，便自行減藥、停藥?；颊哌€可能因?yàn)椴涣及l(fā)應(yīng)而拒絕服藥或者自知力未完全回復(fù)又無人監(jiān)督看管而斷藥[4][5]。

       2003年4月2日強(qiáng)生公司利培酮微球肌肉注射劑獲批上市，推薦劑量為25 mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5 mg或50 mg。

       提交的申報(bào)文件中臨床前研究只有動(dòng)物毒理學(xué)研究，其中包括了微球空白對(duì)照組。文件中還主要包括了微球制劑單劑量和多劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究、微球制劑與片劑的生物等效性研究、**分裂患者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究、劑量摸索、安全性和有效性研究。試驗(yàn)結(jié)果表明了利培酮微球制劑療效確切，不良反應(yīng)與口服片劑相似。強(qiáng)生在開發(fā)利培酮注射微球的同時(shí)，同時(shí)為產(chǎn)品申請(qǐng)了專利進(jìn)行保護(hù)。主要相關(guān)專利如下表1。

利培酮注射微球近15年銷售額如下圖5所示。

       圖5.Risperdal consta近15年銷售額 [6]

       利培酮注射微球銷售額逐年遞增，2011年達(dá)到銷售峰值15.8億美元，之后雖然逐年下降但下降趨勢(shì)緩慢，總結(jié)Risperdal consta的優(yōu)勢(shì)如下：

       圖6.利培酮注射微球優(yōu)勢(shì)總結(jié)圖

       四、利培酮改良第四春

       在利培酮開發(fā)的過程中，發(fā)現(xiàn)利培酮的體內(nèi)代謝物9-羥利培酮也具有一定的藥理活性，強(qiáng)生在利培酮上市后開始了9-羥利培酮開發(fā)工作，最終2006年12月19日帕利哌酮獲得FDA批準(zhǔn)上市主要用于**分裂癥急性期的治療。

       若帕利哌酮是普通片劑上市可能會(huì)引起關(guān)注但不太可能成為明星，但OROS技術(shù)的加持讓帕利哌酮星光奪目，巨星的潛質(zhì)展露無遺。帕利哌酮緩釋片的劑型原理圖如下圖7。

       圖7.利培酮緩釋遞送系統(tǒng)示意圖 [7]

       片劑一共三層，第一層和第二層兩個(gè)藥物層由不同的藥物濃度組成(第一藥物層包含較低的藥物濃度)，這提供了實(shí)現(xiàn)藥物逐漸上升釋放所需的濃度梯度。第一層為藥物快速釋放層，避免了開始服用利培酮為了測(cè)試耐受性進(jìn)行劑量滴定的過程，同時(shí)縮短起效時(shí)間，快速起效。服用片劑后，消化道中的水迅速侵蝕片衣，并通過半透膜吸收。半透膜通過滲透輔料確定的滲透活性梯度控制水分進(jìn)入核心的速率。當(dāng)藥物層變得水合時(shí)，形成帕利培酮的膠狀懸浮液。然后水進(jìn)入含有親水性聚合物的推進(jìn)層，聚合物水合并膨脹。這種體積膨脹“推動(dòng)”藥物懸浮液通過出口進(jìn)入消化道。藥物遞送速率與膜的透水率和端口的藥物濃度成正比與局部環(huán)境條件(pH，攪拌)無關(guān)。帕利培酮緩釋制劑受控的釋放速率造成吸收速率較慢，這導(dǎo)致血漿濃度逐漸上升，觀察到的最大血漿濃度出現(xiàn)在第一次給藥日給藥后的24小時(shí)。在隨后的治療日，ER制劑提供了最小的血漿濃度波動(dòng)。人體血藥濃度圖如下圖8所示。

       圖8.帕利哌酮片單劑量平均血藥濃度-時(shí)間曲線[7]

       帕利哌酮緩釋片的優(yōu)勢(shì)用下圖9總結(jié)。

       圖9.帕利哌酮緩釋片優(yōu)勢(shì)總結(jié)圖

       如果對(duì)于帕利哌酮的開發(fā)到此為此，也無可厚非，畢竟帕利哌酮緩釋片已經(jīng)光芒四射，但強(qiáng)生并未滿足，其與EDT公司合作，利用納米晶體技術(shù)開發(fā)了棕櫚酸帕利哌酮注射劑，將利培酮的改良之路推向了一個(gè)新的高峰。2009年7月31日，棕櫚酸帕利哌酮注射液獲得FDA批準(zhǔn)上市。初始劑量后，維持劑量每月一次。僅僅過去6年，2015年5月18日棕櫚酸帕利哌酮3個(gè)月藥物治療間隔劑型成功獲批上市，堪稱利培酮改良之路的巔峰之作。

       Invega Trinza（3個(gè)月劑型）的血藥濃度曲線如下圖10，由于兩種產(chǎn)品(INVEGATRINZA ? 和INVEGA SUSTENNA ? )之間的中位藥代動(dòng)力學(xué)曲線不同，在直接比較它們的藥代動(dòng)力學(xué)特性時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎 [8] 。

       圖10.棕櫚酸帕利哌酮血藥濃度圖

       在關(guān)鍵試驗(yàn)(PSY-3012)的雙盲階段，PP3M在延緩已經(jīng)經(jīng)過29周OpenLabel治療期間獲得滿意癥狀控制的受試者**分裂癥癥狀的復(fù)發(fā)方面優(yōu)于安慰劑。基于第42次復(fù)發(fā)事件后進(jìn)行的預(yù)先計(jì)劃的中期分析，兩個(gè)治療組在**分裂癥癥狀復(fù)發(fā)的時(shí)間上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，有利于PP3M。安慰劑組(23%)中經(jīng)歷復(fù)發(fā)事件的受試者是PP3M組(7%)的三倍。因此，試驗(yàn)按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)先規(guī)定的提前終止。此外，PP3M的安全性似乎與帕利培酮棕櫚酸酯(PP1M)1個(gè)月INVEGA SUSTENNA的安全性基本一致。具體結(jié)果如下圖11所示。

       圖11.棕櫚酸帕利哌酮注射液（3個(gè)月）中期分析結(jié)果圖[9]

       棕櫚酸帕利哌酮1月和3月間隔周期注射劑銷售額如下圖12所示 [10] 。

       圖12.Invega Trinza和Invega Sustenna銷售趨勢(shì)圖

       棕櫚酸帕利哌酮注射劑優(yōu)勢(shì)總結(jié)圖如下圖13所示。

       圖13.棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑優(yōu)勢(shì)總結(jié)圖

       五、利培酮改良第五春

       棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑的風(fēng)頭正盛，利培酮的改良之路似乎圓滿落幕，但I(xiàn)ndivior Inc并不滿足于此，它想為**病患者帶來新的選擇，它的開發(fā)重點(diǎn)重新落在了利培酮本身，強(qiáng)生利培酮注射微球2周注射一次，它采用緩控釋技術(shù)獲得了更大的突破。2018年7月27日，利培酮一個(gè)月注射一次的長效皮下注射劑獲批上市。

       Indivior Inc利培酮長效注射劑（Perseris Kit）使用無菌雙注射器混合系統(tǒng)提供。一個(gè)注射器預(yù)先填充液體輸送系統(tǒng)，該液體輸送系統(tǒng)由可生物降解的DL-丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，N-甲基-2-吡咯烷酮是一種水溶性、生物相容性溶劑；該輸送系統(tǒng)也稱為ATRIGEL輸送系統(tǒng)。第二注射器預(yù)先填充利培酮粉。一旦通過混合2個(gè)注射器的內(nèi)容物制備了利培酮注射劑，它就被注射到腹部的皮下。利培酮在聚合物溶液中溶解和懸浮。注射后，輸送系統(tǒng)與體液接觸后固化，所產(chǎn)生的可生物降解植入物在延長的一段時(shí)間內(nèi)以受控的方式釋放利培酮。這與微球型利培酮LAI系統(tǒng)形成對(duì)比，后者使用靜態(tài)流動(dòng)方法將利培酮整合到D，L-丙交酯-乙交酯共聚物基質(zhì)中，在14天內(nèi)降解(通過每月兩次注射) [11][12] 。

       注射后，與體液接觸時(shí)形成SQ庫。存在兩個(gè)吸收峰，第一個(gè)吸收峰出現(xiàn)在注射后4-6小時(shí)，這是由于在SQ庫凝固時(shí)利培酮的初始釋放。由于從SQ倉庫緩慢釋放，第二個(gè)峰值出現(xiàn)在注射后10至14天。兩個(gè)峰值具有相似的幅度。整合的人群藥代動(dòng)力學(xué)模型顯示，體重指數(shù)(BMI)較小的患者具有較高的初始峰值，但BMI對(duì)第二峰值沒有影響。利培酮的活性代謝物9HR也有兩個(gè)吸收峰：第一個(gè)峰出現(xiàn)在注射后4-48小時(shí)，第二個(gè)峰出現(xiàn)在注射后7-11天 [13][14] 。

       Perseris Kit的優(yōu)勢(shì)可以用下圖14來總結(jié)。

       圖14.Perseris Kit長效注射劑優(yōu)勢(shì)總結(jié)圖

       六、 利培酮改良第六春

       Emily A Carlson[15]等研究結(jié)果表明，17β-羥基類固醇脫氫酶型（HSD10）的過表達(dá)加速了嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長，增強(qiáng)了細(xì)胞的呼吸，并增加了細(xì)胞對(duì)細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的抵抗力。這表明阻斷HSD10可以阻止和/或防止癌癥的生長，從而為癌癥患者提供了一個(gè)有希望的新靶點(diǎn)作為一種篩查或治療選擇。

       Suzanne J Dilly [16] 等酶抑制研究結(jié)合計(jì)算模型表明，在研究的抗**病藥和相關(guān)藥物中，利培酮是體外最好的全長人17β-羥基類固醇脫氫酶型抑制劑，預(yù)測(cè)結(jié)合模型如下圖15，左圖利培酮(青色)、RM-532-46(綠色)和NAD輔助因子(橙色)的覆蓋，模擬HSD10的活性位點(diǎn)(PDB-ID：1U7T)，當(dāng)沒有NAD輔助因子存在時(shí)，預(yù)測(cè)利培酮結(jié)合效果最好，這意味著是一種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合模式。利培酮與瘤胃酸的配方創(chuàng)造了一種新藥VAL401。VAL401在體外降低PC3前列腺癌細(xì)胞的活性，并延長體內(nèi)PC3前列腺癌異種移植小鼠的壽命。VAL401有望作為前列腺癌和其他腺癌的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

     利培酮的又一個(gè)春天來了，目前VAL401已經(jīng)完成了針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的二期臨床試驗(yàn)，最新公布的VAL401藥代動(dòng)力學(xué)顯示與從常規(guī)配方的利培酮發(fā)表的數(shù)據(jù)中獲得的相應(yīng)參數(shù)相比，VAL401體內(nèi)的生物學(xué)過程發(fā)生了改變。獲得的絕對(duì)值為VAL401作為癌癥治療的未來研究提供了支持，因?yàn)镃max顯示了足夠的暴露以達(dá)到臨床前抗癌試驗(yàn)期間觀察到的濃度，活性部分的總體暴露支持在未來的臨床試驗(yàn)中使用來自常規(guī)利培酮的安全性和耐受性數(shù)據(jù) [17] 。

       他山之石 可以攻玉

       利培酮的505(b)(2)改良之路從1993年末開始至今已有26年，改良的步伐從未停止，全新的分子結(jié)構(gòu)固然吸睛無數(shù)，但老藥改良未嘗不是一個(gè)好的選擇?？偨Y(jié)利培酮的改良開發(fā)成功經(jīng)驗(yàn)，不難看出合理選擇藥物品種和圍繞品種選擇合理立項(xiàng)開發(fā)方向的重要性。產(chǎn)品的成功與技術(shù)的可行性、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)、商業(yè)價(jià)值的預(yù)測(cè)、改良相關(guān)法規(guī)的深刻理解有著密切的關(guān)系。國內(nèi)2類新藥注冊(cè)分類與505(b)(2)分類有著很大的相似性，利培酮的改良之路或許可以為國內(nèi)2類改良藥物的開發(fā)立項(xiàng)提供很好的思路。

       一部利培酮改良史將醫(yī)藥人進(jìn)行505(b)(2)品種開發(fā)的智慧演繹到極致。利培酮已經(jīng)經(jīng)歷了第N春，國內(nèi)2類新藥的春天何時(shí)會(huì)來？還是已經(jīng)到來？