IRDs，中文名為遺傳性視網(wǎng)膜變性，是臨床上最常見且危害最嚴重的眼科遺傳病，包括視網(wǎng)膜色素變性和Leber先天性黑朦等多種疾病，也是兒童和工作年齡人群致盲的最主要病因。目前，IRDs尚無有效治療方法。
由于眼球具有屈光間質透明、相對封閉、高度免疫赦免等特殊解剖結構，眼科疾病被認為是最適宜基因治療的領域之一，產業(yè)化發(fā)展也比較成熟。2017年，Spark的RPE65基因替代治療藥物Luxturna作為全球首款用于IRDs的基因治療藥物獲得FDA批準上市。2018年12月，美國FDA批準Editas的CEP290基因編輯治療藥物進行臨床試驗，這也是第一個獲批在人體內使用的CRISPR/Cas9療法。此外，各大跨國制藥巨頭已經(jīng)紛紛在這一領域布局。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球有十余項IRDs基因替代治療藥物處于臨床試驗階段。
北京大學第三醫(yī)院的眼科專家楊麗萍教授告訴動脈網(wǎng)，西方國家IRDs發(fā)病率約為1/3784-1/4000，而中國則高達1/1000左右，“盡管Luxturna正在積極申請進入中國市場，但高昂的費用大大降低了其可及性，并且國內外患者致病基因頻譜和突變熱點存在極大差異，直接使用進口基因治療藥物并非國內患者優(yōu)選。”
實際上，隨著Luxturna獲批上市，國內資本已經(jīng)開始進入這一領域，大大推動了眼科基因治療藥物的發(fā)展。不過，基因治療藥物研發(fā)涉及復雜的科研積累和特殊的產業(yè)化需求，藥物開發(fā)前期的目標靶標篩選、靶點設計、藥物安全性和有效性評價體系、載體轉移體系、手術體系等，這些都需要經(jīng)過多年的經(jīng)驗方能把握。只有少數(shù)具備扎實研發(fā)工作積累的科研院所和企業(yè)有能力推動眼科基因治療藥物的實質性產業(yè)化進展。
構建國內最早遺傳性眼病臨床基因診斷平臺
1998年，楊麗萍在中山眼科中心攻讀碩士研究生期間師從張清炯教授，開始了漫長的遺傳性研究生涯。進入博士階段研究后，楊麗萍與曹安民教授團隊發(fā)現(xiàn)，在多種致病基因造成的遺傳性視網(wǎng)膜變性中，感光細胞凋亡是導致失明的共同終極誘因。研究團隊據(jù)此推測，若能阻斷感光細胞凋亡通路，則能對此類疾病起到統(tǒng)一、有效的治療作用。
經(jīng)過大量實驗，楊麗萍他們找到了在遺傳性視網(wǎng)膜變性感光細胞凋亡中發(fā)揮重要作用的小膠質細胞，通過抑制小膠質細胞活化可有效緩解視網(wǎng)膜變性進展，“但如果不能糾正原有基因突變的存在，這種緩解作用將非常有限。”
囿于技術手段有限，通過基因修復方式緩解視網(wǎng)膜變性的研究進展十分緩慢。早期，楊麗萍只能采用SSCP方法檢測基因突變，完成1個家系的基因診斷往往需要3-4個月時間。這種境況在NGS技術逐漸進入實驗室和臨床應用中后，才開始緩解。
隨后，在馬志中主任支持下，楊麗萍教授團隊基于目標序列靶向捕獲技術研究開發(fā)“遺傳性眼病基因診斷芯片” ，搭建遺傳性眼病基因診斷平臺，這也是國內最早開展遺傳性眼病臨床基因診斷的平臺之一。據(jù)楊麗萍教授介紹，第一代芯片可有效捕獲36種常見眼科遺傳病的371個致病基因，后續(xù)經(jīng)過多次更新，“現(xiàn)在使用的芯片已經(jīng)升級到第五代，可以有效捕獲76種常見眼科遺傳病的441個致病基因。”
截至目前，借助“遺傳性眼病基因診斷芯片”、NGS測序、Sanger測序，輔以先進的生物信息學分析，楊麗萍教授團隊在北京大學眼科中心搭建的遺傳性眼病臨床基因診斷平臺，累計為2000余遺傳性眼病家系完成免費的致病基因診斷。此外，楊麗萍教授團隊與北醫(yī)三院生殖中心和產科合作，利用產前診斷和胚胎植入前基因診斷，協(xié)助數(shù)十位遺傳性眼病患者生育健康下一代。
與此同時，楊麗萍教授團隊自2011年下半年開始的基因替代治療藥物研究陸續(xù)達到重要的里程碑，“前期的真實世界基因診斷數(shù)據(jù)幫助我們總結出中國遺傳性視網(wǎng)膜變性患者的基因突變頻譜和突變熱點。”
楊麗萍教授坦言，基因治療藥物研究并非易事，“僅僅完善配套儀器、設備，探索適當?shù)膶嵤┓椒ǖ惹捌诠ぷ?，我們就用了?年時間。”以小鼠模型為例，遺傳性視網(wǎng)膜變性基因治療研究需要借助于小鼠模型進行體內有效性和安全性評價，不過小鼠眼球與人相比非常小，進行小鼠視網(wǎng)膜下腔注射、小鼠治療后視功能評價、小鼠眼球組織形態(tài)學和分子生物學評價等涉及極高技術要求。在前期探索的基礎上，楊麗萍教授團隊積累了近20種遺傳性視網(wǎng)膜變性的小鼠模型，與多方合作開展了多項基因替代治療和編輯治療研究項目，多項研究已經(jīng)基本完成前期的研發(fā)，也正在積極推進臨床研究。
牽手中因科技，合作推進產業(yè)化
在楊麗萍教授看來，基因治療藥物研發(fā)就像竹子生長一樣，需要慢慢培育、積累。不過，技術研發(fā)成熟后不能一直局限在實驗室中，而要轉化成真正的產品，進入臨床應用，“如何將多年的技術積淀轉化為解決患者問題的方案，是我一直在思考的問題。”
團隊研發(fā)的基因替代治療藥物和編輯治療藥物在動物實驗中取得良好結果后，楊麗萍教授開始探索與專注于遺傳性眼病臨床基因診斷、生育預防和基因治療藥物研發(fā)的生物科技公司中因科技合作推進成果產業(yè)化的可能性。
“前期工作中，我們已經(jīng)完成一系列相關基礎性研究和動物實驗，在動物體內證明基因治療方法的可行并初步看到治療效果。”楊麗萍教授指出，“藥物研發(fā)需要多個環(huán)節(jié)緊密配合，包括基礎研究、GMP級AAV病毒生產、藥物臨床試驗、藥物申報和推廣等諸多環(huán)節(jié)。”
中因科技成立于2016年1月，總部位于北京市，擁有國家高新企業(yè)資質，曾獲得普華資本、同創(chuàng)偉業(yè)、首科開陽等多支知名股權基金注資。中因科技基因治療藥物研發(fā)平臺擁有實驗面積約500平方米，包括分子生物學實驗室、干細胞實驗室、AAV病毒包裝實驗室、生物學評價實驗室和IVD產品開發(fā)實驗室。同時，公司的遺傳性眼病基因診斷平臺具有第三方醫(yī)學檢驗室資質，每月可以承載500例遺傳性眼病樣本的臨床基因診斷業(yè)務。
盡管作為眼科醫(yī)生和研究者多年后，楊麗萍教授及其團隊非常擅長基礎研究和藥物臨床試驗，對藥物研發(fā)的中下游環(huán)節(jié)卻知之甚少。與中因科技合作開發(fā)基因治療藥物，雙方可以優(yōu)勢互補，后者彌補了研究團隊在AAV病毒生產和藥物申報等領域的短板。此外，研究者驗證某個基因的基因治療可行性后涉及大量工藝優(yōu)化的人力和物力投入，以找到最優(yōu)靶點，“借助公司化的團隊力量，可以實現(xiàn)事半功倍的效果。”
2019年10月，中因科技提交了探索性臨床試驗申請，兩款在研產品ZVS101e（基因替代）和ZVS203e（基因編輯）將分別完成小試工藝和基礎研究，涉及RPGR、CYP4V2、PDE6B、USH2A、PRPF31等多種不同類型的基因突變。其中，ZVS101e預計在2020年底前提交新藥臨床試驗申請（IND）。
據(jù)悉，中因科技已經(jīng)啟動了新一輪數(shù)千萬元人民幣融資，資金將主要用于完成2項探索性臨床研究和ZVS101e的IND申請。
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