20世紀(jì)初，糖尿病專家報(bào)道了一個(gè)不尋常的現(xiàn)象，采用****治療的糖尿病患者具有更低的腫瘤發(fā)生率；一系列流行病學(xué)研究證實(shí)****使用者的腫瘤發(fā)生率可能顯著下降。隨后幾項(xiàng)針對(duì)非糖尿病腫瘤患者的研究同樣獲得了鼓舞人心的證據(jù)，引發(fā)了研究者對(duì)****抗腫瘤作用的廣泛興趣。本文將著重分析至今已獲得的****抗腫瘤臨床證據(jù)，以及目前最新的臨床研究焦點(diǎn)和方向。

       ****抗腫瘤臨床試驗(yàn)進(jìn)展

       截至2019年11月，ClinicalTrials.gov登記的****臨床試驗(yàn)有1726項(xiàng)，其中與糖尿病治療相關(guān)的最多，占69.24%（1195/1726）；其次為腫瘤預(yù)防或治療，占19.18%（331/1726）。時(shí)間分布上，****在抗腫瘤領(lǐng)域的研究從最近十年開始獲得巨大關(guān)注，研究熱度持續(xù)維持。

       圖1 ****臨床試驗(yàn)時(shí)間及適應(yīng)癥分布

       數(shù)據(jù)來源： ClinicalTrials.gov，火石創(chuàng)造

       ClinicalTrials.gov已登記完成的臨床試驗(yàn)中，****在非糖尿患者中的抗腫瘤研究有7項(xiàng)，研究信息見表1。

       表1 ****抗腫瘤的臨床試驗(yàn)證據(jù)

       資料來源：參考文獻(xiàn)[1]

       研究顯示，****給藥組腫瘤增殖標(biāo)志物Ki-67顯著下降，2項(xiàng)研究顯示****對(duì)Ki-67無顯著影響，另有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)****治療后Ki-67水平升高。此外，一項(xiàng)前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)****給藥后前列腺癌細(xì)胞分泌蛋白前列腺特異性抗原（PSA）水平降低。以上部分結(jié)果支持****的抗腫瘤作用，然而仍需要更多的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)****在不同腫瘤中的作用效果。

       ****聯(lián)合治療策略的研究進(jìn)展

       ****抗腫瘤機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要有以下兩個(gè)方面[2]：（1）通過靶向電子呼吸傳遞鏈復(fù)合物I抑制腫瘤細(xì)胞能量和生物合成底物的供給，誘導(dǎo)代謝應(yīng)激最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡；（2）激活A(yù)MPK從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝過程和其他生存信號(hào)通路活性發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，以上機(jī)制使****具備了與其他藥物聯(lián)用發(fā)揮更優(yōu)抗腫瘤潛能的特性，目前也已經(jīng)獲得一些相應(yīng)的臨床證據(jù)。

       1、****與放化療聯(lián)合

       臨床前研究發(fā)現(xiàn)[3]，****可以顯著增加一系列腫瘤細(xì)胞的化療敏感性，包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等；同時(shí)體外研究證據(jù)表明****可能有利于保護(hù)化療引起的一些嚴(yán)重副作用，如順鉑引起的耳**和阿霉素引起的心臟**。

       臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，不同腫瘤中****作用可能有所不同。在轉(zhuǎn)移性胰 腺癌[4]和晚期胰 腺癌[5]中，****的加入對(duì)原有化療影響不明顯；而非小細(xì)胞肺癌中****聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)患者生存期[6]。

       表2 ****聯(lián)合化療抗腫瘤的臨床試驗(yàn)證據(jù)

       圖2 非小細(xì)胞肺癌中****聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)患者生存期

       圖片來源：參考文獻(xiàn)[6]

       2、****與靶向藥物聯(lián)合

       獲得性耐藥是限制靶向藥物臨床應(yīng)用的重要原因，目前研究認(rèn)為靶向藥物耐藥往往與生存信號(hào)通路的代償相關(guān)，此外耐藥細(xì)胞很可能存在代謝通路的代償性改變。

       體外研究結(jié)果顯示[7]，EGFR-TKIs耐藥乳腺癌細(xì)胞存在葡萄糖代謝通路的代償性改變；****可有效增加EGFR-TKI耐藥肺癌細(xì)胞對(duì)埃羅替尼和吉非替尼的敏感性，抑制耐藥細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[8]。

       臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[9]，合并2型糖尿病的非小細(xì)胞肺癌患者中，****聯(lián)用一線/二線TKIs可顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期。然而，在非糖尿病的非小細(xì)胞肺癌患者中，****聯(lián)用TKIs并未顯示有利結(jié)果[10]。

       表3 ****聯(lián)合靶向治療抗腫瘤的臨床試驗(yàn)證據(jù)

       表4 合并2型糖尿病的非小細(xì)胞肺癌患者中****聯(lián)用TKIs顯著延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期

       數(shù)據(jù)來源：參考文獻(xiàn)[9]

       圖3 非糖尿病的非小細(xì)胞肺癌患者中****聯(lián)用TKIs未顯示有利結(jié)果

       圖片來源：參考文獻(xiàn)[10]

       而在肺腺癌患者中[11]，****與酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼、阿伐替尼、吉非替尼聯(lián)用后，顯著提高了患者中位無病生存期和中位生存期。

       圖4 肺腺癌患者進(jìn)行****聯(lián)用TKIs顯著提高中位無病生存期和中位生存期

       圖片來源：參考文獻(xiàn)[11]

       ****可通過激活A(yù)MPK抑制mTOR活性。在合并糖尿病的晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，****與mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)用，可有效提高患者無病生存期[12]。

       圖5 合并糖尿病的晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中****聯(lián)用依維莫司有效提高患者無病生存期

       圖片來源：參考文獻(xiàn)[12]

       此外，有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT01840007，NCT01638676，NCT02143050）嘗試探索****與B-RAF抑制劑聯(lián)合策略在黑色素瘤中的臨床應(yīng)用，目前三項(xiàng)臨床試驗(yàn)均在招募狀態(tài)，暫無結(jié)果報(bào)道。

       3、****與免疫治療聯(lián)合

       在過去的十年里，腫瘤免疫療法顛覆了傳統(tǒng)治療概念，特別是免疫檢查點(diǎn)分子的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)[13]，腫瘤的耗氧能力及其微環(huán)境中的含氧量與其對(duì)PD-1抑制劑的敏感性相關(guān)，通過****改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)可有效增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1抑制劑的敏感性。另有研究發(fā)現(xiàn)[14]，****可抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)PD-L1蛋白的成熟，促進(jìn)其降解，降低PD-L1表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)**T細(xì)胞敏感性。

       目前已有一項(xiàng)****聯(lián)合免疫治療的臨床研究報(bào)道[15]。在轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤患者中，****與免疫抑制劑聯(lián)用相較于免疫抑制劑單用，客觀緩解率ORR（68.2% vs. 54.5%, p= 0.31）、疾病控制率DCR（77.3% vs. 60.6%, p= 0.19）、中位生存期OS （46.7 vs. 28月），以及中位無進(jìn)展生存期PFS（19.8 vs. 5月）均有所升高，尤其是轉(zhuǎn)移灶數(shù)量（0.59 vs. 1.51, p=0.009）顯著降低。

       圖6 轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤中****聯(lián)用免疫抑制劑顯示延長(zhǎng)患者中位生存期和中位無進(jìn)展生存期的趨勢(shì)

       圖片來源：參考文獻(xiàn)[15]

       盡管此項(xiàng)研究由于樣本量的限制組間差異不顯著，但是仍為****與免疫抑制劑聯(lián)用的前景提供了支持性證據(jù)。目前亦有更多的臨床試驗(yàn)處于招募中，見表4。

       表4 已登記****聯(lián)合免疫治療抗腫瘤的臨床試驗(yàn)

       ****腫瘤預(yù)防的臨床證據(jù)

       日本一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)（UMIN000006254）[16]對(duì)于單個(gè)或多個(gè)結(jié)直腸腺瘤切除的病人給予低劑量****，1年后的結(jié)直腸鏡檢顯示相對(duì)于安慰劑組****顯著降低息肉(38.0% vs.56.5%，p=0.034)和腺瘤（30.6% vs. 51.6%， p=0.016）的發(fā)生率，提示****很可能具有結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防作用。

       小 結(jié)

       大量的臨床前研究結(jié)果已從細(xì)胞和動(dòng)物模型水平提供了****抗腫瘤的證據(jù)，隨著細(xì)胞代謝特征與各種生物學(xué)功能，尤其是細(xì)胞代謝與免疫和炎癥信號(hào)交互作用的揭示，****的可應(yīng)用范圍可能進(jìn)一步擴(kuò)大。目前仍需要更多的大規(guī)模臨床研究來明確****在不同腫瘤中的差異作用效果，為其單獨(dú)治療、聯(lián)合治療和腫瘤預(yù)防提供臨床證據(jù)。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] Vancura A, Bu P,Bhagwat M, et al. Metformin as an Anticancer Agent[J]. Trends Pharmacol. Sci.,2018.

       [2] Morales D R,Morris A D. Metformin in Cancer Treatment and Prevention[J]. Annual Review of Medicine,2015.

       [3]Peng M, Darko K O, Tao T, et al. Combination of metformin withchemotherapeutic drugs via different molecular mechanisms[J]. Cancer TreatmentReviews, 2017.

       [4] Dugnani E, Cereda S, et al. (Ir)relevance ofmetformin treatment in patients with metastatic pancreatic cancer: anopen-label, randomized phase 2 trial[J]. Clinical Cancer Research, 2015.

       [5]Kordes, Sil, Pollak, Michael N, Zwinderman, Aeilko H, etal. Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind,randomised, placebo-controlled phase 2 trial[J]. Lancet Oncology, 2015.

       [6]Marrone K A, Zhou X, Forde P M, et al. A Randomized PhaseII Study of Metformin plus Paclitaxel/Carboplatin/Bevacizumab in Patients withChemotherapy-Na?ve Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell LungCancer[J]. The Oncologist, 2018.

       [7] Komurov K, Tseng J T, Muller M, et al. Theglucose-deprivation network counteracts lapatinib-induced toxicity in resistantErbB2-positive breast cancer cells[J].Mol. Syst. Biol., 2012.

       [8] Li L, Han R, Xiao H, et al. Metformin SensitizesEGFR-TKI-Resistant Human Lung Cancer Cells In Vitro and In Vivo throughInhibition of IL-6 Signaling and EMT Reversal[J]. Clinical Cancer Research,2014.

       [9] Chen H, Yao W, Chu Q, et al. Synergistic effects ofmetformin in combination with EGFR-TKI in treatment of patients with advancednon-small cell lung cancer and type 2 diabetes[J].Cancer Letters, 2015.

       [10] Li L, Jiang L, Wang Y, et al. Combination of Metforminand Gefitinib as First-Line Therapy for Nondiabetic Advanced NSCLC Patientswith EGFR Mutations: A Randomized, Double-Blind Phase II Trial[J]. Clin. CancerRes., 2019.

       [11] Arrieta O, Barrón F, Padilla M S, et al. Effect ofMetformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine KinaseInhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated LungAdenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, 2019.

       [12] Pusceddu S, Vernieri C, Maio M D, et al. Metformin UseAssociates With Longer Progression-free Survival of Patients With Diabetes andPancreatic Neuroendocrine Tumors Receiving Everolimus and/or SomatostatinAnalogues[J]. Gastroenterology, 2018.

       [13] Scharping N E, Menk A V, Whetstone R D, et al. Efficacyof PD-1 Blockade Is Potentiated by Metformin-Induced Reduction of TumorHypoxia[J]. Cancer Immunology Research, 2017.

       [14] Cha J H, Yang W H, Xia W, et al. Metformin PromotesAntitumor Immunity via Endoplasmic-Reticulum-Associated Degradation ofPD-L1[J]. Mol. Cell, 2018.

       [15] Zubair A M, Mercado R R, Keisuke S. Efficacy ofmetformin in combination with immune checkpointinhibitors(anti-PD-1/anti-CTLA-4) in metastatic malignant melanoma[J]. Journalfor ImmunoTherapy of Cancer, 2018.

       [16] Higurashi T, Hosono K, Takahashi H ,et al. Metforminfor chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps inpost-polypectomy patients without diabetes: a multicenter double-blind,placebo-controlled, randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016.