12月17日，吉利德公布了一個叫做ATLAS的NASH二期臨床結(jié)果。這個試驗(yàn)招募392位嚴(yán)重纖維化(F3-F4)的NASH患者，比較ACC2抑制劑firsocostat、FXR受體激動劑cilofexor、二者雙藥組合、以及二者分別與ASK1抑制劑selonsertib組合與安慰劑對改善纖維化的影響。結(jié)果用藥48周所有用藥組都沒有顯著增加無NASH惡化、至少改善一級纖維化患者的比例，錯過該試驗(yàn)一級終點(diǎn)。但諸多二級終點(diǎn)有部分改善，詳細(xì)數(shù)據(jù)將在以后學(xué)術(shù)會議上公布。
除了Intercept的FXR受體激動劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）今年二月在一個三期臨床用藥18個月把至少改善一級纖維化患者比例翻倍（高劑量組23%、對照組12%）外NASH領(lǐng)域改善纖維化進(jìn)展有限，即使奧貝膽酸低劑量組也未能與安慰劑達(dá)到統(tǒng)計顯著區(qū)分。但幾個藥物、尤其是甲狀腺受體激動劑對改善脂肪肝效果不錯。Cilofexor是吉利德以4.7億美元從德國生物制藥公司Phenex收購，因?yàn)橛袏W貝膽酸探路算是個me-too藥物，因?yàn)闄C(jī)理得到驗(yàn)證所以應(yīng)該是組合的核心。Firsocostat是12億從Nimbus買來的，ACC2是個老牌減肥靶點(diǎn)。ASK1則是個應(yīng)激調(diào)控蛋白。Selonsertib今年作為單方已經(jīng)失敗兩個三期臨床，加上其它機(jī)理藥物后顯然也未能有太大改善。所以這些組合涵蓋了NASH的不同方面，可以算是圍攻NASH。
NASH是現(xiàn)在最大的技術(shù)可及大眾病，雖然有多個機(jī)理可能從肝脂肪、纖維化、炎癥等幾個方面改善預(yù)后、但也說明該疾病的異質(zhì)性和復(fù)雜性。理論上上講這樣復(fù)雜疾病難以用單靶點(diǎn)藥物控制，所以組合療法應(yīng)該更有效。組合療法雖然療效可能增加、但出現(xiàn)副作用可能性也增加，對于機(jī)理復(fù)雜的疾病副作用疊加可能性更大。多數(shù)小分子藥物**來自肝 臟，而NASH是個肝病。除了單方副作用，藥物相互作用可能性也增加、也限制耐受劑量。最重要的是雖然最后成功的治療方法最可能是藥物組合，但不等于用排列組合圍攻是尋找這些勝利組合的最佳策略。雖然Cilofexor可以算是一個確證靶點(diǎn)藥物、可以作為組合的支柱，但這個靶點(diǎn)畢竟效果一般、副作用嚴(yán)重。雖然可以做一個著力點(diǎn)但也要求其它組分承擔(dān)更多責(zé)任。通常更有效的策略是先用每個單方找一個較小適用人群，然后再通過系統(tǒng)優(yōu)化組合擴(kuò)大適用人群。但這要求我們對病理有足夠理解和可靠的病人分型生物標(biāo)記，而目前NASH還是一個籠統(tǒng)的大雜燴。
吉利德在丙肝藥物上掙得盆滿缽滿、能在NASH這個丙肝后最大肝病打開一片天地是理想的結(jié)局。無奈NASH確實(shí)是個高度復(fù)雜疾病，除了今天這幾個靶點(diǎn)、LOXL2、胱天蛋白酶、Galectin也已經(jīng)在POC試驗(yàn)失敗。接二連三的失敗可能會讓吉利德和其投資者失去耐心和信心，專家預(yù)測他們可能逐漸淡出這個領(lǐng)域。退出常見大眾病而進(jìn)入機(jī)理相對清楚、支付阻力較小的罕見病是現(xiàn)在一個潮流，賽諾菲剛剛宣布退出糖尿病、心血管，安進(jìn)也早些時候退出CNS。吉利德在自身免疫、血液腫瘤、CAR-T等也有較大布局， 加上最近其它一些煩心事，雖然最近幾年在NASH投入非常巨大、買了幾乎所有可能的新機(jī)理藥物，但吉利德快刀斬亂麻放棄NASH也是可能的。
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