12月10日，默沙東宣布將以每股20美元、總值27億美元現(xiàn)金收購生物技術(shù)公司ArQule，比上周五收盤溢價107%。ArQule的主要資產(chǎn)是幾個激酶抑制劑、其中最主要的是新一代BTK抑制劑ARQ-531。在正在進(jìn)行的ASH年會上剛剛公布了這個產(chǎn)品的兩個早期臨床試驗結(jié)果。9位使用65毫克劑量的CLL患者8位有部分應(yīng)答、其中7位有C481S變異。這些患者都是對化療、CD19/20抗體、已有BTK抑制劑耐藥患者。另外6位使用ARQ-531的Richter氏癥（一種罕見淋巴瘤）患者也有3位（50%）出現(xiàn)應(yīng)答。
ArQule過去20年大起大落，上周五我研究它的一個老產(chǎn)品時看了一眼市值還感嘆這個公司居然還有十幾億市值、但今天早上這個市值變成了27億。盡管一夜翻倍但ArQule在1996年上市時就是12美元/股，算起來這23年才漲了70%不到。ArQule最早是一個組合化學(xué)技術(shù)平臺公司，為大藥廠大量合成化合物。當(dāng)時正值基因組被高速破解，制藥界有個不切實際的幻想認(rèn)為組合化學(xué)和基因組這對才子佳人聯(lián)手必將顛覆新藥的發(fā)現(xiàn)。但面對柴米油鹽的新藥開發(fā)現(xiàn)實，兩個平臺的缺點都慢慢顯露出來。真正的進(jìn)展還需要20年的沉淀，現(xiàn)在基因敲除、基因編輯如CRISPR、人體基因?qū)W大數(shù)據(jù)分析開始真正發(fā)現(xiàn)有價值新靶點，而組合化學(xué)也升級為DEL，開始挑戰(zhàn)諸多不可成藥靶點。
ArQule早年做化合物庫也掙了不少錢，后來地球變得越來越平所以CRO在美國生存越來越難。2005年ArQule宣布退出化學(xué)服務(wù)行業(yè)而開始自己做新藥，最早的項目是一個從一種叫做保哥果的熱帶植物中分出的天然產(chǎn)物拉帕醌。這是一個機(jī)理復(fù)雜的抗癌藥物，現(xiàn)在認(rèn)為的主流機(jī)制是該藥物作為一個主要在腫瘤表達(dá)的還原酶NQO1底物而產(chǎn)生大量過氧游離基（ROS）而造成細(xì)胞壞死。而這樣壞死的腫瘤細(xì)胞釋放大量免疫原性物質(zhì)激活天然免疫系統(tǒng)、進(jìn)而激活獲得性免疫系統(tǒng)，帶來更致命的打擊。ROS如同pH，稍微有點變化會影響很多蛋白和信號通路、因為半胱氨酸可能被氧化而改變功能。所以調(diào)控ROS可能有巨大用途、但這也顯然是個高度復(fù)雜的策略，即使有現(xiàn)在的技術(shù)支持要找到最畏懼ROS變化的腫瘤也并非易事。
后來ArQule開始走精準(zhǔn)醫(yī)療的路線，最核心資產(chǎn)是MET抑制劑Tivantinib。但這個產(chǎn)品在2017年的METIC-HCC三期臨床中失敗，如今已經(jīng)不在產(chǎn)品線中?，F(xiàn)在雖然還有FGFR、AKT抑制劑在中期臨床開發(fā)中，但ARQ-531價值最高。ARQ-531不僅是個靶向藥物，而且BTK是個高度確證靶點。雖然也有MET抑制劑已經(jīng)上市，但與MET抑制劑比BTK抑制劑療效要更明顯。一代BTK抑制劑是共價抑制劑，所以依賴C481的存在。腫瘤耐藥是激酶抑制劑不可避免的問題，所以開發(fā)應(yīng)對耐藥的換代產(chǎn)品是個永遠(yuǎn)的朝陽買賣。
可逆BTK抑制劑的開發(fā)雖然也非常困難但與首創(chuàng)藥物比如同修車與造車的區(qū)別，只要你能修好磨損的零件這車能跑的幾率非常高。與此相比拉帕醌如同新能源跑車，雖然回報可能很大但也需要更完善的技術(shù)支持。而通過組合化學(xué)與基因組聯(lián)姻增加新藥產(chǎn)出則如同高鐵代替綠皮車，需要全行業(yè)參與。ArQule歷經(jīng)二十幾年磨難、從理想回歸現(xiàn)實，今天為投資者帶來豐厚回報既是順應(yīng)歷史潮流策略調(diào)整的結(jié)果、也是百折不撓意志品質(zhì)的勝利。
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