新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)且艱辛的過(guò)程，日本作為全球第二大創(chuàng)新藥研發(fā)國(guó)家，僅次于美國(guó)，在1996年至2019年11月，累計(jì)批準(zhǔn)新藥406個(gè)。10年內(nèi)僅在日本上市的新藥也被日本公司所包攬。
近10年日本獨(dú)家上市的新藥
日本新藥以小分子化藥為主要驅(qū)動(dòng)力
日本藥企，包括小野、協(xié)和發(fā)酵麒麟、中外制藥等都成功開發(fā)了不少創(chuàng)新生物藥，并獨(dú)立或合作在日本和歐美上市。日本藥品市場(chǎng)中包括抗體在內(nèi)的生物藥銷售占比僅為全球范圍內(nèi)生物藥的約1/3，批準(zhǔn)的抗體藥物約70%也來(lái)自非日本藥企，且僅在日本上市的新藥中小分子化藥占90%。日本由于激勵(lì)生物技術(shù)研究商業(yè)化政策不夠完善，主要新藥研發(fā)企業(yè)還是以內(nèi)部開發(fā)為主，生物新藥研發(fā)速度與歐美小型創(chuàng)新藥企相比較慢。
日本本土生物藥占比（右）比全球生物藥占比低（左）
獨(dú)家上市的3個(gè)抗腫瘤藥在歐美都遭遇滑鐵盧
在過(guò)去的10年里，日本批準(zhǔn)的新藥中抗腫瘤藥占比最高，日本獨(dú)家上市的抗腫瘤藥僅有3個(gè)。
靶向FLT3-ITD罕見突變的AML小分子藥物Quizartinib是今年唯一僅在日本上市的抗腫瘤藥物，對(duì)FLT3-ITD選擇抑制活性高而本被寄予厚望，在EMA獲得孤兒藥和加速審評(píng)資格，在FDA獲得突破性療法和快速審評(píng)通道資格，但因在這兩個(gè)地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為試驗(yàn)數(shù)據(jù)有內(nèi)在的偏差而不予以批準(zhǔn)，使得第一三共在FLT3突變的AML的新藥開發(fā)上落后于諾華的Midostaurin和安斯泰來(lái)的Gilteritinib。Clinicaltrial上Quizartinib在歐美和中國(guó)的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行。
Forodesine在2017年獲批用于T細(xì)胞淋巴瘤兒科患者，其通過(guò)靶向嘌呤核酸磷酸酶（PNP）以調(diào)節(jié)鳥苷核酸的磷解反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)核酸代謝失衡，進(jìn)而誘發(fā)T細(xì)胞死亡，對(duì)B細(xì)胞數(shù)并無(wú)明顯變化，該基因?qū)用娴淖C據(jù)僅支持PNP作為治療靶點(diǎn)的應(yīng)用，但卻無(wú)法全面反映該靶點(diǎn)的安全性信息。T細(xì)胞數(shù)量的下降直接導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)的上升，部分患者還出現(xiàn)了由EBV病毒感染導(dǎo)致的次發(fā)腫瘤，極大地限制了該藥的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此，在美國(guó)和日本都停止了后續(xù)開發(fā)。
Miriplatin hydrate米鉑是脂溶性鉑類，溶于專用混懸液碘化油、肝動(dòng)脈內(nèi)給藥的第三代鉑類抗癌藥物，用于傳統(tǒng)肝動(dòng)脈栓塞化療。由于歐美已有常用順鉑和多柔比星，米鉑在歐美并無(wú)太大的開發(fā)和取代價(jià)值，所以目前也僅用于日本患者。
有條件批準(zhǔn)上市日本首款獨(dú)家基因療法
繼諾華的Kymriah后，今年日本通過(guò)有條件批準(zhǔn)上市了第二款，日本自主研發(fā)的基因療法，Collategene，將肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子cDNA和將其轉(zhuǎn)染到人體細(xì)胞生成新的血管，用于治療嚴(yán)重肢體缺血，每年日本約有15萬(wàn)糖尿病患者肢體缺血面臨截肢風(fēng)險(xiǎn)。此療法需要在5年內(nèi)完成上市后評(píng)估獲得完全批準(zhǔn)，目前在FDA也獲得突破性療法授予。日本也有各類與歐美相似的新藥加快審評(píng)政策。
美歐日新藥各類加速審評(píng)政策比較
比歐美競(jìng)爭(zhēng)更激烈的SGLT-2抑制劑市場(chǎng)
僅在日本上市的創(chuàng)新藥適應(yīng)癥中占比最高的是以II型糖尿病為主的內(nèi)分泌代謝類疾病。糖尿病在日本屬于能高度滿足的疾病領(lǐng)域，發(fā)病率高且藥物支出費(fèi)用高，是糖尿病新藥上市的驅(qū)動(dòng)。目前日本市場(chǎng)上有6個(gè)SGLT-2抑制劑單方和3個(gè)復(fù)方。
近10年僅在日本上市的新藥治療領(lǐng)域
各類SGLT-2抑制劑有效性和安全性差別不大， 最早上市的Ipragliflozin憑借著先發(fā)優(yōu)勢(shì)，和在2018年與MSD的重磅炸 彈藥物Sitagliptin的推出的復(fù)方，銷量持續(xù)上升。2014年3月24日一天了批準(zhǔn)3個(gè)SGLT-2抑制劑，強(qiáng)生和田邊三菱合作的Canagliflozin和僅在日本上市的Luseogliflozin和Tofogliflozin，相對(duì)來(lái)說(shuō)銷售經(jīng)驗(yàn)不及強(qiáng)生和田邊三菱。
日本市場(chǎng)主要SGLT-2抑制劑銷售額（單位：億日元）
注：2019年數(shù)據(jù)為根據(jù)往年銷售額預(yù)測(cè)
以解決病毒耐藥和被忽視的感染性疾病為重點(diǎn)
日本對(duì)于抗感染性疾病新藥的研發(fā)，主要致力于解決現(xiàn)有病毒耐藥和被忽視的熱帶疾病的感染性疾病新藥的研發(fā)，在新型抗菌制劑領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展較為緩慢。
Lascufloxacin基于傳統(tǒng)喹諾酮類藥物進(jìn)行改造，在保證臨床療效的同時(shí)降低副作用，對(duì)包括葡萄球菌、鏈球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、普氏菌等，其他支原體類如肺炎支原體等。Lascufloxacin對(duì)于上述致病微生物均有較好的抑制效果，但WHO其他危急致病微生物無(wú)作用Lascufloxacin是喹諾酮類的抗生素，目前也在向FDA提出申請(qǐng)。
Fosravuconazole是口服苯三唑類抗真菌藥物，在2018年被批準(zhǔn)用于甲癬，是近20年來(lái)被批準(zhǔn)用于甲癬的新口服療法，同時(shí)，也是唯一用于真菌性足菌腫的開發(fā)的新藥，這是一種重要的被忽視的熱帶疾病，不少中重度患者面臨截肢甚至死亡的危險(xiǎn)，目前可用藥物酮康唑和伊曲康唑療效有限且不良反應(yīng)嚴(yán)重， Fosravuconazole正在進(jìn)行每周治療與伊曲康唑每天治療的療效對(duì)比。
Favipiravir聚合酶抑制劑，其作用機(jī)制主要是干擾病毒的合成，是在抑制病毒釋放的奧司他韋的上游，被批準(zhǔn)用于用奧司他韋無(wú)效的甲型流感患者，另其名聲大噪的還有抗埃博拉病毒的作用，且被剛果采用作為埃博拉出血熱治療。
2010年日本批準(zhǔn)了兩個(gè)抗流感藥物，都為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，一個(gè)是注射劑Peramivir，另一個(gè)是目前僅在日本上市的干粉吸入劑Laninamivir，均可用于對(duì)奧司他韋耐藥的流感，前者退燒速度較快，后者為長(zhǎng)效抑制劑，可僅單次給藥治療，目前也進(jìn)入中國(guó)臨床急需境外新藥名單(第二批)。
參考資料：
1、FDA、PMDA官網(wǎng)
2、Pharmadigger數(shù)據(jù)庫(kù)
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