今天Sage宣布其GABA受體陽性調(diào)控劑Sage217（又名Zuranolone）在一個叫做Mountain的三期臨床失敗。這個試驗(yàn)招募581位重癥抑郁（MDD）患者，分別使用安慰劑、20、30毫克兩個劑量的Sage217，一級終點(diǎn)是第15天的HAM-D分值差異。結(jié)果三組HAM-D改善分別為11.2、11.5、和12.6，區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著、錯過試驗(yàn)終點(diǎn)。今天Sage遭重創(chuàng)、股票下滑60%。
中樞藥物研發(fā)是個高危地區(qū)，二期到三期的轉(zhuǎn)化成功率很低。Sage217在二期病情略重（HAM-D>24）人群產(chǎn)生非常優(yōu)異療效、15天與安慰劑HAM-D分值差異7點(diǎn)。這個三期的患者雖然病情略輕（HAM-D>22）但安慰劑表現(xiàn)與二期非常接近，只是217表現(xiàn)遠(yuǎn)不如二期。一個原因是不同日期患者HAM-D分值有較大波動，這個三期的其它幾個時間點(diǎn)HAM-D分值差異都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。之所以選擇第15天作為一級終點(diǎn)是因?yàn)樵诙谂R床第15天的差異最大、但應(yīng)答與時間顯然不是線性關(guān)系。另外一個影響因素是9%的高劑量組患者血藥濃度極低， MDD患者對所有事情失去興趣、包括按時服藥，這也從一個側(cè)面說明抑郁藥物開發(fā)的困難。如果只分析按時服藥患者則區(qū)分達(dá)到顯著區(qū)分、如果只分析按時服藥的重癥患者（HAM-D>24）則差別更顯著。遺憾的是這些都不是試驗(yàn)終點(diǎn)。
抗抑郁藥物因?yàn)檫@些復(fù)雜因素所以開發(fā)非常困難，Sage217與已經(jīng)上市用于產(chǎn)后抑郁的別孕烯醇酮制劑Zulresso都是GABA受體的別構(gòu)調(diào)控劑。與傳統(tǒng)的苯并二氮卓類藥物（BZD）不同，這類神經(jīng)甾體與突觸和外突觸GABA受體都有較強(qiáng)親和力，所以療效、副作用都有所不同。Zulresso雖然是首款產(chǎn)后抑郁藥物但因?yàn)槭走^效應(yīng)不能口服，所以不能作為長期用藥。因?yàn)榇x太快需要靜脈滴注60小時才能緩解癥狀，這個使用障礙大大限制了這個產(chǎn)品的銷售。Sage217的PK性質(zhì)很好，不僅可以口服而且可以一天一次。但這個產(chǎn)品起效較慢，而且在三期臨床觀測到較高上呼吸道感染。還有一個小公司Marina在開發(fā)一個既可以口服也可以注射的類似物，準(zhǔn)備用i.v.轉(zhuǎn)口服的給藥方式解決Zulresso的使用方便性問題。
GABA是中樞非常重要的抑制性受體，因?yàn)槭怯刹煌瑏喰徒M成的五聚體所以現(xiàn)在具體有多少種都不清楚。Sage217這類神經(jīng)甾體比BDZ、Z-藥物能調(diào)控更多類型的GABA所以可能適應(yīng)癥更廣泛，即使BDZ已經(jīng)用于多種疾病治療。事實(shí)上抑郁并非這類藥物的首選適應(yīng)癥，重癥癲癇是最早的適應(yīng)癥、但遺憾的是三期臨床中Zulresso未能擊敗安慰劑。BDZ、Z-藥物是治療失眠的主流藥物、但副作用影響了患者使用。失眠患者用藥動力很大、不大會有今天試驗(yàn)患者懶得服藥的情況，所以比抑郁開發(fā)相對容易一點(diǎn)，Sage217也已經(jīng)顯示一定早期療效。失眠藥最大的副作用之一是次日乏困、這對老年患者尤其不利，因?yàn)樗邮抢夏耆酥職埖闹匾T因。遺憾的是Sage217按抑郁藥物優(yōu)化、半衰期約20小時，所以可能有次日乏困問題。
這類神經(jīng)甾體也在阿爾茨海默、**分裂的中期臨床研究中，也有人用這些藥控制腦損傷、甚至有人在研究這類藥物在化學(xué)武器襲擊的急救。如昨天的故事所顯示，復(fù)雜機(jī)理藥物的全部和最優(yōu)適應(yīng)癥都需要長時間的探索才能找到，神經(jīng)甾體GABA受體調(diào)控劑的探索才剛剛開始。
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