2019年11月20日，諾華發(fā)布消息稱，近日，諾華腫瘤（中國）旗下產(chǎn)品達希納®（尼洛替尼）新適應(yīng)癥獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療2歲以上兒童慢性髓性白血病。
這是繼2009年尼洛替尼獲批用于治療既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者和2016年獲批用于治療新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期成人患者后，在中國獲批的又一適應(yīng)癥。
新適應(yīng)癥的獲批也使尼洛替尼成為國內(nèi)二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物中唯一用于治療兒童慢性髓性白血病的藥物。
實際上，在慢性髓性細胞白血?。–ML）治療領(lǐng)域中，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物已從第一代伊馬替尼（商品名“格列衛(wèi)”）進入到第二代尼洛替尼（達希納）、達沙替尼（施達賽）以及新型二代氟馬替尼，并正向第三代邁進，例如亞盛醫(yī)藥HQP1351。
第一代TKI：CML靶向治療始于伊馬替尼
伊馬替尼作為正式針對BCR-ABL靶點的首個上市藥物，拉開了腫瘤TKI靶向治療的序幕。據(jù)了解，伊馬替尼由諾華研發(fā)，于2001年5月獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2001年11月獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，后于2002年進入中國，成為慢粒白血病的一線用藥，商品名“格列衛(wèi)”，在電影《我不是藥神》上映后引發(fā)了市場高度關(guān)注。
目前，伊馬替尼已經(jīng)過了專利保護期，仿制藥也自2013開始不斷獲批——豪森藥業(yè)“國產(chǎn)格列衛(wèi)”（商品名“昕維”）2013年獲批，并在2018年成為該藥品首家通過一致性評價的企業(yè)；正大天晴“格尼可”于2013年獲批，2019年通過一致性評價；石藥集團歐意藥業(yè)“諾利寧”則于2014年獲批。
從市場占比看，“格列衛(wèi)”份額占到80%以上，隨后是豪森藥業(yè)的“昕維”約為12%，正大天晴的“格尼可”約為3%，石藥歐意的“諾利寧”占比較小，不足1%。
除上述四家分割者外，藥友制藥、齊魯制藥、信立泰等眾多藥企紛紛加入“國產(chǎn)格列衛(wèi)”的競爭格局中，不容小覷。
第二代TKI：諾華、BMS爭雄，豪森“有戲”
伊馬替尼令慢性髓性細胞白血?。–ML）成為一種可控的慢性疾病，但其仍有改進的空間，隨著百時美施貴寶達沙替尼、諾華尼洛替尼的推出，第二代酪氨酸激酶抑制劑在CML的一線和二線治療中逐漸占據(jù)了重要地位。
作為伊馬替尼的同門，尼洛替尼被稱作是“格列衛(wèi)”的更新產(chǎn)品。體外研究顯示，尼洛替尼能夠選擇性抑制bcr-aLl自磷酸化，降低野生型bcr-aLl和“格列衛(wèi)”耐藥突變細胞的增殖和發(fā)育能力。2018年，諾華腫瘤藥業(yè)務(wù)收入為118.11億美元，尼洛替尼（達希納）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）年度銷售均超過10億美元，影響力可見一斑。
截至目前，尼洛替尼在中國已經(jīng)獲批三個適應(yīng)癥：用于治療既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者、費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期成人患者、2歲以上兒童慢性髓性白血病。
達沙替尼則是由百時美施貴寶研發(fā)，2006年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病（CML）所有病期（慢性期、加速期、淋巴細胞急變期和髓細胞急變期）的成年患者，后續(xù)又獲得多個新的適應(yīng)癥批準(zhǔn)，迄今已經(jīng)在40余個國家獲批上市，并于2011年在中國獲批，商品名“施達賽”。
值得一提的是，達沙替尼在我國已經(jīng)首仿上市（2013年9月正大天晴成功拿下首仿），并且價格遠低于原研藥。實際上，達沙替尼的仿制大戰(zhàn)并不遜色于伊馬替尼，雙鷺?biāo)帢I(yè)、石藥歐意、齊魯制藥、國藥一心等更是覬覦已久。
此外，豪森藥業(yè)歷時超過十年研發(fā)的氟馬替尼更是以新型二代Bcr-AblTKI抑制劑，被認為是升級版的“格列衛(wèi)”，從其藥品分子結(jié)構(gòu)上看，氟馬替尼是在諾華尼洛替尼分子結(jié)構(gòu)上的優(yōu)化產(chǎn)生。
2006年9月，豪森藥業(yè)首次提交化藥1.1臨床試驗申請，2007年8月批準(zhǔn)臨床。2008年獲國家科技重大專項支持，2012年獲江蘇省科技成果轉(zhuǎn)化專項支持，2018年9月以具有明顯治療優(yōu)勢創(chuàng)新藥為由被納入優(yōu)先審評程序。2019年11月，由豪森藥業(yè)自主研發(fā)的抗腫瘤1類新藥氟馬替尼（受理號：CXHS1800017）在國內(nèi)的上市申請審批狀態(tài)變更為「在審批」，經(jīng)過一輪補充資料、臨床試驗現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查，預(yù)測該藥將很快獲批上市。
圖1氟馬替尼研發(fā)審批歷程，來源：藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)
據(jù)了解，氟馬替尼明顯抑制細胞內(nèi)BCR-ABL酪氨酸激酶的活性，作用強于伊馬替尼；對 BCR-ABL的下游信號如extracellualar-regulated kinase （ERK）)以及血小板衍生生長因子受體 （PDGFR）也有抑制作用。
2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所張麗教授展示了氟馬替尼慢性髓系白血病治療的III期臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示，對于我國初診慢性髓系白血病慢性期患者，氟馬替尼與伊馬替尼的安全性相當(dāng)，但氟馬替尼在3個月、6個月和12個月的療效均優(yōu)于伊馬替尼。
作為自主研發(fā)的第二代新型Bcr-AblTKI抑制劑，氟馬替尼獲批后，將與豪森藥業(yè)“4+7”集采品種伊馬替尼（商品名“昕維”）協(xié)同占領(lǐng)搶占慢性粒細胞白血病市場，擴大市場優(yōu)勢地位。
第三代TKI：耐藥性搶眼，明年有望遞交NDA
“江山代有人才出，一代新人勝舊人”。TKI藥物雖然開創(chuàng)了慢粒白血病靶向治療時代，為慢粒白血病的治療帶來了巨大的改觀，但耐藥性的出現(xiàn)促使生物醫(yī)藥企業(yè)不得不進一步開發(fā)更為新型的TKI藥物。
以亞盛醫(yī)藥基于BCR-ABL突變體的新一代激酶抑制劑HQP1351為例，作為口服第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，靶向多種突變，包括具有T315I突變的類型，初步的臨床數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品可以有效克服一代、二代BCR-ABL TKI耐藥，尤其是對T315I突變的慢性髓性白血?。–ML）患者有顯著療效。
圖2亞盛醫(yī)藥臨床產(chǎn)品組合，來源：企業(yè)官網(wǎng)
亞盛醫(yī)藥今年11月在第61屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布了針對TKI耐藥的第三代BCR-ABL抑制劑HQP1351臨床安全性與初步療效的I期結(jié)果的更新數(shù)據(jù)，截至2019年5月27日，該研究共納入101例患者。研究數(shù)據(jù)顯示，HQP1351在TKI耐藥的CML患者（包括攜帶T315I突變的患者）中具有良好的耐受性，并表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性。
新浪醫(yī)藥獲悉，HQP1351的關(guān)鍵II期臨床試驗正在進行中，亞盛醫(yī)藥計劃于2020年年中在中國遞交NDA。今年7月，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了該藥物可以在美國進行治療T315I突變或TKI抗藥性CML患者Ib期臨床試驗的IND。
根據(jù)Frost＆Sullivan資料顯示，2018年在中國的慢性髓性白血?。–ML）藥物銷售額達46億元，到2023年市場規(guī)模將預(yù)計增長至142億元。
該領(lǐng)域內(nèi)，會不會出現(xiàn)國內(nèi)藥企問鼎的局面？就目前的市場格局和產(chǎn)品開發(fā)進展而言，尚沒有企業(yè)具有與諾華、百時美施貴寶等爭雄的實力，但豪森藥業(yè)的第二代新型Bcr-Abl TKI抑制劑以及亞盛藥業(yè)的第三代已經(jīng)具備了相應(yīng)的市場潛力。隨著價格、競爭因素的影響，跨國藥企CML藥物市場份額將會持續(xù)走低，本土藥企的機會就在這里！
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