我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)抗癌新藥獲FDA批準(zhǔn)，本土新藥出海“零的突破”

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2019-11-15

11月15日，百濟(jì)神州公司宣布，其自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA?，英文通用名zanubrutinib）通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。這標(biāo)志著，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準(zhǔn)上市的抗癌新藥，實(shí)現(xiàn)中國(guó)原研新藥出?！傲愕耐黄啤薄?

百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“澤布替尼在FDA獲批的喜訊，讓我們倍感自豪，這一歷史性突破不僅代表著國(guó)際上對(duì)于中國(guó)新藥研發(fā)水平的認(rèn)可，實(shí)現(xiàn)了我國(guó)創(chuàng)新藥‘走出去’的心愿，更重要的是，它證明了我國(guó)的創(chuàng)新藥企不僅能惠及本國(guó)患者，也具備充分實(shí)力為全球更多的患者服務(wù)。”

完全持久抑制靶點(diǎn)，為全球淋巴瘤患者帶來(lái)新希望

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一，據(jù)《柳葉刀》2018調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2012年淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤全球發(fā)病人數(shù)約為45萬(wàn)[1]。在目前已知的淋巴瘤70多個(gè)亞型中，套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）侵襲性較強(qiáng)，中位生存期僅為三至四年[2]。多數(shù)患者在確診時(shí)已處于疾病晚期，面臨著治療手段有限、預(yù)后不良的困境。

澤布替尼是一款新型強(qiáng)效BTK抑制劑，目前正作為單藥或與其他療法聯(lián)合用藥，在多種淋巴瘤治療中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，在針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達(dá)到了總體緩解。[3]

澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)，其中一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)/難治性MCL患者的多中心的2期臨床試驗(yàn)BGB-3111-206中，患者在接受澤布替尼治療后，總緩解率（ORR)達(dá)到84%，包括59%的完全緩解（CR），此項(xiàng)試驗(yàn)的中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為19.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為18.4個(gè)月。

這項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭開(kāi)展，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任、大內(nèi)科主任朱軍教授作為首席研究者，主持了本次研究。朱軍教授表示：“近年來(lái)，我國(guó)淋巴瘤的臨床治療和藥物研發(fā)步入快速發(fā)展的時(shí)期。曾經(jīng)，我們只能期待國(guó)外的新藥進(jìn)入中國(guó)，如今情況發(fā)生了極大改變。作為臨床腫瘤醫(yī)生，能夠參與并見(jiàn)證本土自主研發(fā)的新藥首次在FDA獲準(zhǔn)上市，我非常欣慰。這代表著我國(guó)的創(chuàng)新能力和研究水平得到國(guó)際上的肯定，我們不僅能為中國(guó)患者研發(fā)新藥，也能讓更多國(guó)家的患者受益，為世界提供中國(guó)的治療方案，我為這樣的進(jìn)步感到由衷自豪。”

“在國(guó)內(nèi)外研究者的大力支持下，澤布替尼憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)得到FDA的認(rèn)可，”百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍女士表示，“我們很驕傲能看到澤布替尼在先后得到快速通道、突破性療法認(rèn)定等殊榮后，通過(guò)優(yōu)先審評(píng)途徑得到加速批準(zhǔn)，這是百濟(jì)神州團(tuán)隊(duì)以及臨床試驗(yàn)研究者們多年來(lái)共同努力的結(jié)果，但更重要的是，我們要感謝參與臨床試驗(yàn)的每位患者。”

2019年1月，澤布替尼曾獲FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，成為首個(gè)獲得該認(rèn)定的本土研發(fā)抗癌新藥。8月，F(xiàn)DA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。

研發(fā)歷時(shí)超7年，中國(guó)科學(xué)家與海內(nèi)外臨床專家的智慧結(jié)晶

澤布替尼誕生于北京昌平的百濟(jì)神州研發(fā)中心，2012年7月，研究團(tuán)隊(duì)正式對(duì)BTK開(kāi)發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)，經(jīng)過(guò)一系列篩選與測(cè)試，最終在500多個(gè)化合物中，選定了最終候選分子，為其編號(hào)BGB-3111，意為百濟(jì)神州成立后做出的第3111個(gè)化合物。

澤布替尼的主要發(fā)明人之一、百濟(jì)神州化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人王志偉博士介紹，“最初立項(xiàng)時(shí)，我們的目標(biāo)很明確，一定要做一個(gè)選擇性高、對(duì)靶點(diǎn)抑制非常專一的化合物。我們通過(guò)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點(diǎn)的特異性結(jié)合率達(dá)到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時(shí)，我們通過(guò)工藝上的一系列改進(jìn)，力求實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)更好的吸收。”

2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進(jìn)入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。從最初立項(xiàng)到正式在FDA獲準(zhǔn)上市，澤布替尼研發(fā)歷時(shí)超過(guò)7年。截至目前，澤布替尼在全球啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)累計(jì)超過(guò)20項(xiàng)，臨床試驗(yàn)覆蓋的國(guó)家超過(guò)20個(gè)，全球范圍內(nèi)超過(guò)1600位患者接受了澤布替尼的治療。約400多位國(guó)際臨床專家參與或主持了澤布替尼的臨床試驗(yàn)，其中，來(lái)自中國(guó)的臨床專家超過(guò)60位。

“澤布替尼從最初進(jìn)入臨床階段，就是在海外和國(guó)內(nèi)同步開(kāi)展臨床試驗(yàn)，因?yàn)槲覀兊哪繕?biāo)是把自主研發(fā)的新藥推向國(guó)際，做出能夠比肩國(guó)際水平、贏得國(guó)際認(rèn)可的好藥。為實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，我們始終對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格把控，”澤布替尼研發(fā)的主要領(lǐng)導(dǎo)者之一，百濟(jì)神州高級(jí)副總裁，全球研究、臨床運(yùn)營(yíng)和生物統(tǒng)計(jì)暨亞太臨床開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人汪來(lái)博士介紹，“令我們欣喜的是，在研究者的共同支持下，澤布替尼展現(xiàn)了出色的療效和安全性數(shù)據(jù)，印證了我們最初的設(shè)想，也有力地支持了它最終成功在FDA獲批，為全球更多國(guó)家的患者帶來(lái)希望。”

據(jù)悉，百濟(jì)神州目前正在全球范圍對(duì)澤布替尼開(kāi)展16項(xiàng)臨床研究，包括9項(xiàng)注冊(cè)性或有望實(shí)現(xiàn)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)。同時(shí)，澤布替尼正在針對(duì)華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行2項(xiàng)對(duì)比伊布替尼的全球臨床3期頭對(duì)頭研究，這也是我國(guó)首個(gè)與外資藥企研發(fā)產(chǎn)品開(kāi)展直接頭對(duì)頭研究的本土新藥。

政策改革激發(fā)產(chǎn)業(yè)活力，加速本土創(chuàng)新藥全球化進(jìn)程

長(zhǎng)久以來(lái)，在我國(guó)上市的抗癌原研藥主要依賴進(jìn)口，而從本土出口海外的藥品則多為原料藥或仿制藥，總體對(duì)全球醫(yī)藥創(chuàng)新體系的貢獻(xiàn)相對(duì)較小。近年，隨著改革開(kāi)放的深化與綜合國(guó)力的提升，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)加快轉(zhuǎn)型升級(jí)，尤其在藥改、醫(yī)改的利好政策驅(qū)動(dòng)下，制藥業(yè)興起創(chuàng)新浪潮，大批科學(xué)家歸國(guó)投入新藥研發(fā)，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制轉(zhuǎn)向創(chuàng)新、從本土走向全球，注入了可持續(xù)發(fā)展的活力。

百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國(guó)近年來(lái)持續(xù)深入的藥品審評(píng)審批制度改革，及醫(yī)保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營(yíng)造了有利的宏觀環(huán)境。得益于國(guó)家政策的支持，以百濟(jì)神州為代表的創(chuàng)新藥企持續(xù)投入，奮起直追，眼下正逐步迎來(lái)收獲期。作為中國(guó)企業(yè)，我們對(duì)國(guó)家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進(jìn)一步深化，讓中國(guó)科學(xué)家、中國(guó)企業(yè)的研發(fā)成果能盡早惠及更多患者，持續(xù)促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，推動(dòng)我國(guó)向全球‘制藥強(qiáng)國(guó)’的戰(zhàn)略目標(biāo)邁進(jìn)。”

百濟(jì)神州已于2018年8月和10月，向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了澤布替尼針對(duì)治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）與復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的新藥上市申請(qǐng)，并均被納入優(yōu)先審評(píng)通道，有望早日惠及我國(guó)本土患者。在國(guó)內(nèi)獲批后，澤布替尼將在百濟(jì)神州位于蘇州桑田島工業(yè)園區(qū)的小分子藥物生產(chǎn)基地進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。