在亞特蘭大舉行的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì)（ACR/ARP）2019年年會(huì)上，輝瑞公布了Xeljanz（tofacitinib）治療2-18歲以下幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）患者關(guān)鍵性III期臨床研究A3921104（NCT02592434）的結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示，在伴有多關(guān)節(jié)病程的JIA（pcJIA）患者中，與安慰劑相比，Xeljanz治療顯著降低了疾病耀斑發(fā)生率、推遲了耀斑發(fā)生時(shí)間、改善了疾病體征/癥狀和身體功能、在疾病活動(dòng)度方面具有持續(xù)的臨床意義的改善，安全性與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者中的安全性一致。基于該研究結(jié)果，輝瑞計(jì)劃在2020年向美國FDA提交Xeljanz治療pcJIA的新適應(yīng)癥申請(qǐng)。
A3921104是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照停藥研究，包括兩個(gè)部分。在導(dǎo)入期，所有患者接受為期18周的開放標(biāo)簽Xeljanz治療。在18周導(dǎo)入期結(jié)束時(shí)，只有達(dá)到至少JIA ACR30緩解的患者被隨機(jī)分配進(jìn)入為期26周的雙盲、安慰劑對(duì)照、撤出期，以1:1比例隨機(jī)分配繼續(xù)接受Xeljanz或停藥Xeljanz并接受安慰劑治療直至第44周研究結(jié)束。研究評(píng)估了Xeljanz作為5毫克片劑或1毫克/毫升口服溶液每日2次（BID）的療效和安全性，給藥劑量根據(jù)患者體重進(jìn)行調(diào)整：體重＜40公斤，2-4毫克BID；體重≥40公斤，5毫克BID。
主要終點(diǎn)是治療44周的疾病耀斑發(fā)生率，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是治療第44周時(shí)的JIA ACR50/30/70緩解率、兒童健康評(píng)估問卷殘疾指數(shù)（CHAQ-DI）相對(duì)第二階段基線的變化。研究中，疾病耀斑定義為：JIA核心集（JIA臨床試驗(yàn)中使用的結(jié)果評(píng)估工具）中六個(gè)變量中至少有三個(gè)變量惡化30%或更多。
在導(dǎo)入期，共225例患者入組并接受了Xeljanz治療，其中包括：伴多關(guān)節(jié)病程JIA（pcJIA，n=184）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA，n=20）或末端炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎（ERA，n=21）。在治療第18周，173/225（76.9%）患者進(jìn)入第二部分（pcJIA，n=142；PsA，n=15；ERA，n=16）。
數(shù)據(jù)顯示，研究達(dá)到主要終點(diǎn)：在pcJIA患者中，至第44周，在研究第二部分中Xeljanz治療組疾病耀斑發(fā)生率顯著低于安慰劑組（29.2% vs 52.9%；p=0.0041；圖1a）。JIA ACR50/30/70緩解率（圖1b）以及CHAQ-DI從第二部分基線的變化（圖1c），Xeljanz治療組均高于安慰劑組，具體數(shù)據(jù)為：JIA ACR30緩解率（70.0% vs 47.1%；p=0.0060）、JIA ACR50緩解率（65.7% vs 47.1%；p=0.0267）、JIA ACR70緩解率（54.3% vs 37.1%，p=0.0418）、CHAQ-DI（-0.09 vs +0.03；p=0.0292）。
在第二部分，Xeljanz治療組發(fā)生疾病耀斑（發(fā)病期間疾病活動(dòng)增加稱為耀斑）的時(shí)間較安慰劑組推遲（p=0.0037；圖1d）。在第44周，采用JIA ACR核心集變量相對(duì)第一部分基線的變化進(jìn)行評(píng)估，Xeljanz與安慰劑相比在減少pcJIA體征和癥狀方面具有更大的療效（圖1e）。從第二部分的早期時(shí)間點(diǎn)開始，安慰劑組疾病活動(dòng)度（采用JADAS27-CRP評(píng)估）惡化，而Xeljanz治療組疾病活動(dòng)度保持穩(wěn)定（圖1f）。
研究中，Xeljanz治療患者和安慰劑患者中的安全性相似（表2），不良事件發(fā)生率分別為77.3%和74.1%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為1.1%和2.4%。最常見的不良事件為上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎、惡心、發(fā)熱、病情惡化、嘔吐和JIA。沒有發(fā)生死亡、主要心血管不良事件（MACE）、惡性腫瘤、血栓形成、機(jī)會(huì)性感染或肺結(jié)核病例。整個(gè)研究過程中，Xeljanz治療組發(fā)生兩例帶狀皰疹和四例嚴(yán)重感染。
Xeljanz是一種口服JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT通路，該信號(hào)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。
在美國，Xeljanz于2012年獲批，成為上市的首個(gè)JAK抑制劑。該藥已被批準(zhǔn)三個(gè)適應(yīng)癥：治療中度至重度活動(dòng)性RA成人患者；治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者；治療中度至重度潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。當(dāng)前，輝瑞正在推進(jìn)一個(gè)龐大的臨床項(xiàng)目，評(píng)估Xeljanz用于多種免疫介導(dǎo)性炎癥疾病的治療。
科睿唯安：JAK抑制劑競爭格局
當(dāng)前，Xeljanz是JAK抑制劑領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。根據(jù)輝瑞在10月底發(fā)布的業(yè)績報(bào)告，Xeljanz今年前9個(gè)月銷售額16.34億美元，較2018年同期增長34%，其中美國市場增長25%、國際市場增長69%。
然而，圍繞Xeljanz高劑量（10mg）的安全性問題一直不斷。特別是今年上半年，美國FDA和歐盟EMA因肺栓塞和死亡率不平衡均對(duì)10mg Xeljanz發(fā)布了安全警告和限制，這無疑會(huì)對(duì)Xeljanz的商業(yè)前景帶來不利影響。另一方面，禮來Olumiant、艾伯維Rinvoq、吉利德預(yù)期上市的filgotinib，都將對(duì)Xeljanz施加更大的競爭壓力。特別是Rinvoq和filgotinib，這2款藥物在臨床研究中表現(xiàn)出了高安全性。
參考來源：
1、PFIZER ANNOUNCES RESULTS OF PHASE 3 STUDY FOR XELJANZ? (TOFACITINIB) IN JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS AHEAD OF PRESENTATION AT 2019 AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY/ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGY PROFESSIONALS ANNUAL MEETING
2、科睿唯安：2019 這7款藥最值得關(guān)注！
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