試點3+1年后，被譽為給我國創(chuàng)新型企業(yè)帶來一場“及時雨”的藥品上市許可人(Marketing Authorization Holder，MAH)制度，即將在今年12月開始全面推行。

        4年來，業(yè)界和監(jiān)管方都寄望以MAH 制度來打破創(chuàng)新藥研發(fā)和生產(chǎn)的生態(tài)格局，如今，試點結(jié)束，如何在MAH試點案例中判斷創(chuàng)新藥未來的發(fā)展方向？未來全面推行又將面臨哪些機遇與挑戰(zhàn)？

        在眾多MAH試點的創(chuàng)新藥中，呋喹替尼無疑是其中的典型代表，這不僅僅是和記黃埔醫(yī)藥堅持16年創(chuàng)新研發(fā)一個重大的、里程碑式的成功，同時也是MAH試點實施以來，上海試點的首批品種之一。該款新藥能夠走上“綠色通道”，快速為中國的晚期結(jié)腸癌患者帶來福音，無疑得益于這一政策紅利。

        為此，在日前全球生物醫(yī)藥前沿技術(shù)與政策法規(guī)大會暨同寫意15周年蘇州大會上，新浪醫(yī)藥特別對話和記黃埔醫(yī)藥資深副總裁吳振平，深刻解析了目前我國MAH的現(xiàn)狀與實操問題。

        MAH是什么？意義是什么？

        MAH制度是指將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。在這種機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立。上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可人對公眾負責。

        總而言之，在吳振平博士看來：“MAH制度的核心就是鼓勵新藥研發(fā)，讓精于研發(fā)者專注于研發(fā)、精于生產(chǎn)者做好生產(chǎn)。”

        在我國，藥企主要分為以上三類。2016 年以前，我國的藥品注冊制度是上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁式”模式，研發(fā)方若要把藥品批準文號掌握在自己手中，需建設生產(chǎn)線，拿到生產(chǎn)許可批文。因此一些不少新藥研發(fā)團隊面對“投資建廠”這一門檻望而卻步，只有將相關藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓給生產(chǎn)企業(yè)，俗稱，忍痛賣“青苗”！

        在吳振平博士看來，MAH項目歸項目，生產(chǎn)線歸生產(chǎn)線的管理模式，對于不少創(chuàng)新型企業(yè)而言，無疑是一場“及時雨”。主要有以下好處：

• ?激發(fā)暫時不具備生產(chǎn)條件的各類企業(yè)的創(chuàng)新藥研發(fā)積極性和創(chuàng)新活力；

• ?降低研發(fā)投入附帶的生產(chǎn)設施建設投入門檻，讓研發(fā)型企業(yè)通過委托生產(chǎn)的方式實現(xiàn)創(chuàng)新藥的迅速產(chǎn)業(yè)化，讓制藥企業(yè)通過收購等方式獲得創(chuàng)新藥實現(xiàn)產(chǎn)品上市。

        MAH試點3+1年 激活一池春水

• ??2015年11月，中國開始試行上市許可人制度(MAH);

• ??2016年6月6日，藥品上市許可持有人制度試點自方案印發(fā)之日正式啟動，北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個?。ㄊ校]起袖子加油干！

• ??2018年11月4日，MAH試點原計劃結(jié)束日延期1年至2019年11月4日。

• ??2019年8月26新《藥品管理法》宣布MAH將于12月1日起在正式在全國推廣實施。

        在這試點過程中，MAH試點品種陸續(xù)獲批，可謂各地開花。

        截至2019年7月底，國家藥品監(jiān)督管理局宣布藥品上市許可持有人數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計指出，共納入上市許可持有人品種3239個（以藥品批準文號計），上市許可持有人主體156個。 而早前據(jù)《中國新藥雜志》統(tǒng)計，截至2018年9月底，10 個試點省( 市) 藥品注冊申請人共提出持有人申請1118 件，全面涵蓋了《試點方案》規(guī)定的行政區(qū)域、主體類型和試點藥品范圍。試點藥品范圍覆蓋情況中，新藥占42．6% ; 按與原研藥質(zhì)量和療效一致的新標準研發(fā)的仿制藥占 44．8%，而從地域分布情況來看，江蘇、廣東和山東 3 個省占比超過一半。可以看到，MAH為各大創(chuàng)新藥企帶來了多元選擇，進一步釋放了我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新活力。

        全國鋪開在即 任重道遠

        “MAH制度試行之初，我們在與監(jiān)管部門的溝通中發(fā)現(xiàn)，新的監(jiān)管方式下，監(jiān)管部門最擔心的是持有人是否有能力、有決心落實好主體責任。”吳振平博士認為，藥品研發(fā)過程復雜，涉及多個專業(yè)領域，還有充滿壁壘的專利申報、藥品申報等工作，既要承擔不可預期的藥品質(zhì)量風險還要擔負重大的賠償責任，因此門檻高、責任重。

        新版藥品管理法專設第三章“藥品上市許可持有人”，對持有人的條件、權(quán)利、義務、責任等做出了全面系統(tǒng)的規(guī)定。其中明確指出，MAH是指：“取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等”。簡而言之，就是所有藥品都有持有人，持有人不允許是個人，追究責任時精準到人。

        在他看來，證明企業(yè)實力或許是每一個要走MAH通道的企業(yè)都將遇到的問題。新政對持有人的能力要求主要有：

• 藥品全生命周期的管理能力：即研發(fā)管理能力、生產(chǎn)管理能力、上市后藥物警戒風險控制能力以及損害賠償能力。

• 上市許可持有人應當對藥物研發(fā)到大生產(chǎn)的整個過程負責，也要對藥品上市銷售前的最終放行負責。

        此外，除了責任重大意外，伴隨著MAH即將全國展開，其在試點過程中也產(chǎn)生了一系列困擾現(xiàn)象需要被關注：

        1、全生命周期：如MAH持證藥品質(zhì)量保障體系尚未有可借鑒的模式。MAH制度下，產(chǎn)品質(zhì)量問題實際上跟產(chǎn)業(yè)鏈各個環(huán)節(jié)息息相關，但如果只是由MAH負主體責任，是否合適？

        2、地區(qū)差異：隨著跨省委托生產(chǎn)的情況日益增多，但是各省對MAH理解不同導致各省政策不同，跨地域監(jiān)管問題也逐步鋪開，同時，由于各地發(fā)展水平與吸引政策的差異，科研人員的傾斜分布，也有可能加劇地區(qū)之間醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不平衡。

        3、藥品經(jīng)營：在此前MAH制度試點方案和后續(xù)的政策解讀文件中，用詞謹慎地規(guī)定持有人可以委托銷售藥品，后政策放寬到持有人可以自行銷售所持有的品種。后續(xù)通過進一步政策解讀，藥品“銷售”并不是通常意義上商品交換過程中“一手交錢一手交貨”式狹義的“銷售”，其本意是指藥品經(jīng)營行為，不僅涵蓋物流、票流、資金流、信息流等過程，也包括藥品經(jīng)營質(zhì)量管理的系列活動。

        從法理上說，試點方案既已賦予持有人生產(chǎn)藥品的權(quán)利，那么自然就賦予其售出藥品、獲得收益的權(quán)利。其生產(chǎn)和經(jīng)營權(quán)利理應共同擁有，但是如果持有人經(jīng)營或業(yè)務范圍沒有藥品生產(chǎn)、銷售等內(nèi)容，將無法通過稅控系統(tǒng)向藥品購買方開具發(fā)票，也就無法完成實際銷售。這就是試點中少數(shù)純粹的研發(fā)機構(gòu)型持有人遇到的藥品銷售問題。

        4、“兩票制”沖突：由于藥品銷往公立醫(yī)療機構(gòu)需要執(zhí)行“兩票制”，試點中，部分持有人因不具有藥品經(jīng)營或市場運營能力，只能開票銷售給一家藥品經(jīng)營企業(yè)作為總代理商，再向下游銷售。但是總代理商往往也不具有全國配送能力，還必須再開一票銷售給地區(qū)分銷商，再銷售、配送到公立醫(yī)療機構(gòu)，這樣就違反了“兩票制”，也是一個問題。

……

        “都是摸著石頭過河，路總會走出來。”盡管MAH的試點過程中出現(xiàn)了一些困擾現(xiàn)象，但這些問題并沒有影響企業(yè)對于MAH制度的熱情。

        據(jù)悉，除了呋喹替尼外，和記黃埔醫(yī)藥還有另外7個新藥正在臨床試驗階段，他們計劃繼續(xù)采用MAH方式來推進后續(xù)產(chǎn)品的上市。 而參考呋喹替尼的成功上市經(jīng)驗，我們可以看到，隨著MAH 的實施，也會給一些新的保險公司、第三方評估、委托合同專業(yè)的評估等服務性機構(gòu)增長空間，只要各方更好地磨合和適應，完善MAH市場機制，就能真正做好為更多創(chuàng)新藥開辟綠色通道，早日造福更多的中國患者。