2019年10月29日，恒瑞醫(yī)藥重磅1類新藥氟唑帕利膠囊的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，2019年至今已有11個(gè)1類新藥申請(qǐng)上市(含新適應(yīng)癥)，涵蓋抗腫瘤、2型糖尿病、抗丙肝、降血脂、**鎮(zhèn)靜等多個(gè)治療領(lǐng)域，涉及恒瑞、東陽(yáng)光藥、揚(yáng)子江、海思科等10家企業(yè)。

       表1：2019年至今申請(qǐng)上市的1類新藥

       (來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0)

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)MED中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0，2019年至今共有11個(gè)1類新藥(制劑及其關(guān)聯(lián)原料藥以同個(gè)品種計(jì))申請(qǐng)上市(含新適應(yīng)癥)。5個(gè)品種為申報(bào)公司首個(gè)報(bào)產(chǎn)的1類新藥，包括東陽(yáng)光藥的磷酸依米他韋膠囊、揚(yáng)子江的注射用磷酸左奧硝唑酯二鈉、海思科的HSK3486乳狀注射液等;從治療領(lǐng)域看，抗腫瘤領(lǐng)域是藥企布局的重點(diǎn)，2019年至今共有5個(gè)1類新藥申請(qǐng)上市。

       氟唑帕利膠囊：搶坐PARP抑制劑"第二把交椅"

       氟唑帕利是恒瑞醫(yī)藥與豪森藥業(yè)共同研發(fā)的1類新藥，用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌。該產(chǎn)品屬于PARP(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制劑，是全球10大熱門(mén)新藥靶點(diǎn)之一。目前全球共有4款PARP抑制劑獲批上市，分別為阿斯利康的奧拉帕利、Clovis Oncology的蘆卡帕利(魯卡帕利)、Tesaro/再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利和輝瑞的他拉唑帕利。

       2018年P(guān)ARP抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模接近10億美元，其中奧拉帕利占據(jù)一半以上市場(chǎng)份額。2018年8月，奧拉帕利在中國(guó)獲批上市，成為了國(guó)內(nèi)首款小分子靶向PARP抑制劑，彌補(bǔ)了國(guó)內(nèi)近30年來(lái)卵巢癌靶向新藥的空白。

       PARP抑制劑目前已成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新公司的熱門(mén)研究領(lǐng)域，除了恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利，再鼎醫(yī)藥尼拉帕利的上市申請(qǐng)也于2018年12月獲得CDE承辦受理。PARP抑制劑"第二把交椅"鹿死誰(shuí)手?我們拭目以待！

       西格列他鈉片：新型胰島素增敏劑

       西格列他鈉是微芯生物自主研發(fā)的新一代胰島素增敏劑類新分子實(shí)體，從2005年獲批臨床到2019年申請(qǐng)上市，歷經(jīng)14年。據(jù)微芯生物年報(bào)，截至2018年12月31日，西格列他鈉累計(jì)資本化開(kāi)發(fā)支出7341.51萬(wàn)元。

       目前全球有多個(gè)以PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖激活受體)某個(gè)或某兩個(gè)亞型為靶點(diǎn)的激動(dòng)劑獲批上市，包括以貝特類藥物為代表的PPARα激動(dòng)劑，以噻唑烷二酮類藥物為代表的PPARγ激動(dòng)劑，以Saroglitazar為代表的PPARα、PPARγ雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。西格列他鈉是全球最早完成III期臨床試驗(yàn)的PPAR全激動(dòng)劑，可作用于PPARα/γ/δ三個(gè)亞型。

       在2019年6月7日舉行的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)上，西格列他鈉兩項(xiàng)III期確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果正式公布：一項(xiàng)是與安慰劑對(duì)照的研究(CMAP)，結(jié)果顯示西格列他鈉與安慰劑相比，治療24周時(shí)可顯著降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)，且在52周時(shí)療效持續(xù)，總體安全性良好;另一項(xiàng)是與活性藥物對(duì)照的研究(CMAS)，結(jié)果顯示西格列他鈉顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c，非劣效于西格列汀，安全耐受性良好。

       由此可見(jiàn)，西格列他鈉不僅可以有效控制血糖，還可以治療患者因糖尿病而伴發(fā)的脂代紊亂和血壓異常，進(jìn)而有益于心血管并發(fā)癥的預(yù)防和控制，是一個(gè)新型且更為綜合的2型糖尿病藥物治療手段。

       注射用卡瑞利珠單抗：多個(gè)適應(yīng)癥落地開(kāi)花

       2019年5月，恒瑞醫(yī)藥的注射用卡瑞利珠單抗獲批用于治療復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，成為第3款獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)藥品臨床試驗(yàn)公示庫(kù)，目前恒瑞醫(yī)藥正在中國(guó)開(kāi)展卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合不同的治療手段的試驗(yàn)近40項(xiàng)，涵蓋肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、鼻咽癌、食管鱗癌等適應(yīng)癥，其中有超過(guò)10項(xiàng)已經(jīng)啟動(dòng)III期臨床。

       表2：注射用卡瑞利珠單抗已提交上市申請(qǐng)的適應(yīng)癥

       (來(lái)源：整理自ESMO、ASCO等)

       除了已經(jīng)獲批上市的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥，恒瑞醫(yī)藥已提交肝細(xì)胞癌、晚期食管鱗癌、晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌3個(gè)新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)并獲得CDE承辦受理，且均被納入優(yōu)先審評(píng)。據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，注射用卡瑞利珠單抗在3個(gè)新適應(yīng)癥上均顯示出較高的有效性和安全性。

       截至2019年9月，恒瑞醫(yī)藥在卡瑞利珠單抗項(xiàng)目上已投入研發(fā)費(fèi)用約6.38億元。隨著多個(gè)適應(yīng)癥落地開(kāi)花，該產(chǎn)品未來(lái)市場(chǎng)增長(zhǎng)潛力值得期待。

       注射用磷酸左奧硝唑酯二鈉：揚(yáng)子江首個(gè)1類新藥

       磷酸左奧硝唑酯二鈉為硝基咪唑類抗生素，是奧硝唑左旋異構(gòu)體磷酸酯衍生物的鈉鹽，為已上市左奧硝唑的前藥。從最初的甲硝唑，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化成為替硝唑，最終發(fā)展至第三代硝基咪唑類抗生素——奧硝唑，其藥物不良反應(yīng)不斷降低。

       圖1：中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端三代硝基咪唑類抗生素銷售情況(單位：億元)

       (來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端競(jìng)爭(zhēng)格局)

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前臨床最常用的硝基咪唑類抗生素為甲硝唑，不過(guò)近幾年來(lái)在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售額逐年遞減，2018年實(shí)現(xiàn)銷售額33.76億元。作為甲硝唑的左旋異構(gòu)體，左奧硝唑憑借其副作用更小的優(yōu)勢(shì)不斷搶占奧硝唑的市場(chǎng)份額。

       磷酸左奧硝唑酯二鈉是對(duì)左奧硝唑進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾形成的新的化合物，藥代動(dòng)力學(xué)研究表明磷酸左奧硝唑酯二鈉在體內(nèi)可以迅速分解為左奧硝唑，發(fā)揮抗厭氧菌和微生物的藥效作用的同時(shí)，避免靜脈炎的發(fā)生及**降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。

       注射用重組人紐蘭格林：全球首創(chuàng)、全新靶點(diǎn)抗心衰藥

       重組人紐蘭格林是由澤生科技自主研發(fā)的國(guó)際首創(chuàng)(First-in-Class)基因工程生物創(chuàng)新藥，用于治療輕、中度慢性心力衰竭。該產(chǎn)品通過(guò)全新靶點(diǎn)與作用機(jī)制，直接作用于受損的心肌細(xì)胞，修復(fù)心肌結(jié)構(gòu)，改善其收縮及舒張功能。

       澤生科技于2012年啟動(dòng)評(píng)價(jià)重組人紐蘭格林對(duì)慢性心衰患者死亡率影響的III期臨床試驗(yàn)，并完成了679例病例的入組。經(jīng)過(guò)3個(gè)臨床試驗(yàn)共計(jì)1361例受試者的結(jié)果顯示，重組人紐蘭格林能使目標(biāo)患者一年期的全因死亡率降低62%。

       近年來(lái)，我國(guó)心血管疾病問(wèn)題日益凸顯，推動(dòng)相關(guān)市場(chǎng)擴(kuò)容。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端心血管系統(tǒng)化藥市場(chǎng)已超千億元。心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，抗心衰藥物是亟需深耕細(xì)作的市場(chǎng)。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)抗心衰藥物主要包括強(qiáng)心劑(含洋地黃類及非洋地黃類)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-阻滯劑、利尿劑等，注射用重組人紐蘭格林若能獲批上市，將給患者提供新的的用藥選擇。

       海澤麥布片：挑戰(zhàn)默沙東超$10億品種

       海澤麥布是海正藥業(yè)研發(fā)的1類新藥，作用靶點(diǎn)為小腸刷狀緣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1LI，可選擇性地抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝 臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝 臟膽固醇貯量降低，增加血液中膽固醇的清除。這種作用機(jī)制使得海澤麥布可與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類降脂藥)形成互補(bǔ)，聯(lián)合使用后可以更有效地改善血清中的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇等水平。

       目前國(guó)外已上市的與海澤麥布同一作用靶點(diǎn)藥物為默沙東的依折麥布(ZETIA)，該產(chǎn)品主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥和純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)治療。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，依折麥布在2013年達(dá)到全球銷售峰值，實(shí)現(xiàn)銷售收入26.58億美元。該產(chǎn)品于2006年獲批進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，2018年在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額為3.41億元，同比增長(zhǎng)134.92%。

       II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，海澤麥布在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)上與安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在與陽(yáng)性對(duì)照組(依折麥布)相比，LDL-C下降率趨勢(shì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。海澤麥布各劑量組不良事件嚴(yán)重程度、不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑、依折麥布組相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。截至2019年3月，海正藥業(yè)在海澤麥布研發(fā)項(xiàng)目上已投入約2.51億元。

       鹽酸恩莎替尼膠囊：首個(gè)國(guó)產(chǎn)ALK抑制劑

       鹽酸恩莎替尼是貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的第二代間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，可用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑色素瘤等。

       截至目前，全球共有5款A(yù)LK抑制劑獲批上市，其中3款已獲批進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，分別是輝瑞的克唑替尼(2013年1月獲批)、諾華的塞瑞替尼(2018年6月獲批)和羅氏的阿來(lái)替尼(2018年8月獲批)。

       圖2：中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端克唑替尼銷售情況(單位：萬(wàn)元)

       (來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端競(jìng)爭(zhēng)格局)

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，克唑替尼獲批進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)后，銷售額逐年上漲，2018年在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售額突破3億元，同比增長(zhǎng)70.55%。2018年10月，克唑替尼通過(guò)國(guó)家談判進(jìn)入乙類全國(guó)醫(yī)保，未來(lái)有望進(jìn)一步放量。

       恩莎替尼的上市申請(qǐng)主要基于在中國(guó)開(kāi)展的II期臨床研究，結(jié)果顯示，恩莎替尼治療克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，整體ORR為48.7%，疾病控制率為87.8%，顱內(nèi)ORR為66.7%，顱內(nèi)病灶控制率達(dá)92.8%。該臨床數(shù)據(jù)與阿來(lái)替尼的二線治療數(shù)據(jù)相當(dāng)(ORR為44%，顱內(nèi)ORR為61%)。該產(chǎn)品若成功上市，將成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ALK抑制劑。

       來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、上市公司公告