11月5日，國家藥品監(jiān)督局藥品審評中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》（以下簡稱《意見稿》）。

       《意見稿》于2018年6月啟動調(diào)研，2018年12月撰寫第一稿，2019年2月形成了專家討論第一稿，又分別于2019年7月和2019年9月召開了兩次專家研討會，與學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界代表深入討論和修訂。

       提出了特殊注射劑仿制藥研發(fā)的整體思路和一般原則、特殊注射劑化學(xué)仿制藥藥學(xué)方面的研究內(nèi)容和評價(jià)要點(diǎn)、人體生物等效性研究的評價(jià)方法，明確了特殊注射劑化學(xué)仿制藥在開展人體生物等效性研究或臨床試驗(yàn)前，應(yīng)選擇合適的動物種屬進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)對比研究。

       現(xiàn)面向社會公開征集意見和建議。

       以下為《意見稿》全文：

       特殊注射劑是指與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等。

       特殊注射劑化學(xué)仿制藥原則上應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》的要求，本文件系在此基礎(chǔ)上的補(bǔ)充，旨在提出特殊注射劑仿制藥研發(fā)的整體思路和一般原則，為特殊注射劑仿制藥的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。

       一、總體考慮

       對于特殊注射劑，由于制劑特性的復(fù)雜性，應(yīng)基于制劑特性和產(chǎn)品特征，采取逐步遞進(jìn)的對比研究策略，首先開展受試制劑與參比制劑藥學(xué)及非臨床的比較研究，然后進(jìn)行人體生物等效性研究，必要時(shí)開展進(jìn)一步的臨床研究。若藥學(xué)研究和/或非臨床研究結(jié)果提示受試制劑與參比制劑不一致，申請人應(yīng)對受試制劑處方工藝進(jìn)一步優(yōu)化后重新開展研究。

       二、藥學(xué)研究

       根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》，特殊注射劑一致性評價(jià)在按照上述技術(shù)要求開展研究的同時(shí)，還需根據(jù)特殊注射劑的特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。建議關(guān)注以下問題：

       （一）處方工藝

       處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。

       特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗(yàn)證。

       注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

       （二）質(zhì)量研究

       考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀，黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥物，藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)。

       原則上應(yīng)提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對比考察數(shù)據(jù)。

       （三）人體生物等效性研究/臨床試驗(yàn)的考慮

       應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)。

       對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開展與參比制劑的對比研究。

       三、非臨床研究

       與普通注射劑不同，特殊注射劑進(jìn)入體內(nèi)后通常存在釋藥過程和體液成分吸附等因素，因此，受試制劑與參比制劑處方和工藝的差異可能導(dǎo)致藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)行為發(fā)生改變，從而帶來有效性和**的變化，而僅憑藥學(xué)體外對比研究往往不足以充分反映受試制劑與參比制劑體內(nèi)行為的差異。基于上述考慮，在開展人體生物等效性研究或臨床試驗(yàn)前，應(yīng)選擇合適的動物種屬進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)對比研究，以充分提示受試制劑與參比制劑在體內(nèi)藥代動力學(xué)行為和/或在藥效/**靶器官分布的一致性。

       鑒于通常只有從制劑中釋放出來的藥物才能在體內(nèi)發(fā)揮活性，建議在測定血藥濃度時(shí)分別測定負(fù)載藥物和釋放藥物的濃度。

       四、臨床研究

       在研究評估受試制劑與參比制劑在藥學(xué)及非臨床上具有一致性的基礎(chǔ)上，方可開展臨床研究。臨床研究通常應(yīng)采用逐步遞進(jìn)研究策略，應(yīng)首先進(jìn)行人體生物等效性研究，必要時(shí)開展進(jìn)一步的臨床研究。

       （一）人體生物等效性研究

       建立具有區(qū)分力的人體生物等效性研究方法。一般要求和試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。具體研究建議關(guān)注以下幾個(gè)方面：

       研究設(shè)計(jì)：通常采用隨機(jī)、單次給藥、交叉研究設(shè)計(jì)。特殊情況下，應(yīng)基于藥物特點(diǎn)、適應(yīng)癥人群等選擇合理的研究設(shè)計(jì)。

       受試者：通常采用健康受試者。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議選擇試驗(yàn)藥物的擬定適應(yīng)癥患者。

       樣本量：入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。

       檢測物質(zhì)：特殊注射劑活性物質(zhì)在體內(nèi)如同時(shí)存在多種形態(tài)，生物等效性研究應(yīng)充分考慮各種形態(tài)藥物對安全性和有效性的影響，結(jié)合藥物特點(diǎn)選擇科學(xué)、合理的檢測物質(zhì)。檢測方法需經(jīng)過充分驗(yàn)證，并對目標(biāo)檢測物質(zhì)具有足夠區(qū)分力，對受試制劑和參比制劑的差異具有足夠靈敏度。

       生物等效性評價(jià)指標(biāo)：應(yīng)提供包括受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax幾何均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間等。特殊情況下（如：微球等），可能需要增加部分暴露量指標(biāo)來觀測早期暴露量或特定時(shí)段的暴露量。

       生物等效的接受標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，對于主要終點(diǎn)指標(biāo)，上述參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%，且不超過125.00%。

       預(yù)試驗(yàn)：正式試驗(yàn)之前，可在少數(shù)受試者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，用以驗(yàn)證分析方法（包括對檢測物質(zhì)的區(qū)分力）、評估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間，以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析。

       其他：注冊申報(bào)時(shí)，除了應(yīng)滿足現(xiàn)行的相關(guān)申報(bào)資料要求之外，還應(yīng)基于產(chǎn)品特點(diǎn)，對相關(guān)關(guān)鍵問題的科學(xué)合理性進(jìn)行充分論證，包括但不限于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者選擇、樣本量、檢測物質(zhì)、生物等效性評價(jià)指標(biāo)等。

       以藥效學(xué)指標(biāo)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的人體生物等效性研究參照相關(guān)指導(dǎo)原則執(zhí)行。特殊情況時(shí)，可事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

       （二）隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)

       是否需要進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，應(yīng)基于藥物特點(diǎn)，以及前期藥學(xué)、非臨床、人體生物等效性研究結(jié)果等討論確定。對于人體生物等效性研究結(jié)果顯示受試制劑與參比制劑不等效的，申請人應(yīng)對受試制劑處方工藝進(jìn)一步優(yōu)化，重新開展對比研究。

       對于以下情況（不限于），建議開展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究，證明受試制劑與參比制劑的等效性：

       （1）缺乏準(zhǔn)確可靠的生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價(jià)受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。

       （2）人體生物等效性研究結(jié)果顯示受試制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產(chǎn)生明顯影響。

       （3）體循環(huán)中的藥物濃度與療效或安全性相關(guān)性較差，人體生物等效性研究不足以評價(jià)受試制劑與參比制劑的療效、安全性一致。

       對于開展臨床試驗(yàn)的情況，建議事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。