KRAS靶點(diǎn)再爆新藥，一款具有"best-in-class"潛力的KRAS G12C抑制劑

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作者：葉楓紅來(lái)源：葉楓紅

2019-11-01

Mirati公司的MRTX849是一款具有"best-in-class"潛力的KRAS G12C抑制劑。它能夠在納摩爾（nM）水平表現(xiàn)出抑制KRAS G12C突變體功能的效果，對(duì)KRAS G12C的選擇性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。同時(shí)，MRTX849具有口服利用度高，半衰期長(zhǎng)等良好的成藥特性。

RAS是人類腫瘤中最先被鑒定出來(lái)的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一，發(fā)現(xiàn)至今已超過(guò)30年。RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見(jiàn)，大約占85%。KRAS G12C 突變?cè)贜SCLC中大約占13%，在結(jié)直腸癌中大約3%-5%，在其他實(shí)體瘤中大約1%-2%。美國(guó)每年大約有3萬(wàn)例新確診的KRASG12C突變癌癥患者。

MRTX849是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑，它是由一家專注于抗腫瘤藥物研發(fā)的公司Mirati研發(fā)的一款原創(chuàng)新藥。

KRAS G12C抑制劑成藥機(jī)制

KRAS G12C抑制劑成藥機(jī)制（圖片來(lái)源：Mirati官網(wǎng)）

MRTX849的研究時(shí)間線

2017年--Mirati披露了KRAS G12C抑制劑的臨床前研究，聲稱計(jì)劃下半年獲得IND（新藥臨床試驗(yàn)）申報(bào)的候選化合物；

2018年4月--Mirati公布化合物代號(hào)為MRTX-849；

2018年10月--Mirati遞交IND（新藥臨床試驗(yàn)）申請(qǐng)，30天后獲FDA批準(zhǔn)；

2019年1月--MRTX849的I期臨床開(kāi)展；

2019年10月--MRTX849的I期/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布。

MRTX849-001研究結(jié)果

在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗(yàn)中，共納入17例晚期實(shí)體瘤患者，其中10例NSCLC患者，4例結(jié)直腸癌患者，2例闌尾癌患者，1例十二指腸癌患者。59%患者都接受過(guò)PD-1/PD-L1免疫治療，其中90%的肺癌患者接受過(guò)免疫治療。

在可評(píng)估療效的12例患者中，其中6例為NSCLC患者，4例為結(jié)直腸癌患者，均接受最高劑量（600毫克一日兩次）的MRTX849。

這6例NSCLC患者中有3例疾病穩(wěn)定SD，3例患者為部分緩解PR（腫瘤縮小30%以上），所以總體疾病控制率（DCR）達(dá)，總體客觀緩解率（ORR）為50%。不過(guò)部分緩解的患者中有2例尚未確認(rèn)。

這4例結(jié)直腸癌患者中有1例產(chǎn)生應(yīng)答，ORR為25%，不過(guò)4例患者的樣本量偏小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

試驗(yàn)尚未確定最大耐受劑量，Mirati公司可能探索更高的用藥劑量。目前，該公司開(kāi)始擴(kuò)展接受劑量為600 mg每日兩次的MRTX849治療的患者群。

另一KRAS抑制劑--AMG 510

除了Mirati公司的MRTX849以外，安進(jìn)公司的AMG 510在治療攜帶KRAS G12C的NSCLC患者中也表現(xiàn)出了良好的效果，在接受推薦治療劑量的13名患者中，AMG 510達(dá)到54%的部分緩解率和的疾病控制率。而在12名接受推薦劑量治療的結(jié)直腸癌患者中，1名患者達(dá)到部分緩解，10名患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為92%。

MRTX849的優(yōu)異之處

KRAS抑制劑的下一步研發(fā)方向

該藥的初步研究結(jié)果確實(shí)讓人振奮，但畢竟患者數(shù)量有限，還需更大的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，同時(shí)該公司還表示未來(lái)MRTX849的發(fā)展發(fā)向有2個(gè)：

1. 攜帶KRAS G12C的NSCLC腫瘤同時(shí)表達(dá)高水平的PD-L1，并且具有高水平的腫瘤突變負(fù)荷（TMB），這意味著它們適合接受PD-1抑制劑的治療。而且，KRAS G12C抑制劑能夠刺激抗腫瘤的免疫反應(yīng)，募集CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞。因此將開(kāi)展MRTX849與PD-1抑制劑聯(lián)用的研究。

2．臨床前研究表明，MRTX849與SHP2抑制劑聯(lián)用，能夠獲得比單藥療法更為顯著的治療效果。因此另一個(gè)開(kāi)發(fā)方向是將KRAS G12C抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用。

歷經(jīng)三十多載，不可成藥的KRAS靶點(diǎn)終于有所突破，MRTX849是繼KRAS G12C突變新藥AMG510后的又一令人期待的藥物，面對(duì)這一在NSCLC中約占13%突變概率的KRAS G12C突變，我們或許不會(huì)再束手無(wú)策。期待MRTX849帶給大家更多驚喜，早日造福更多患者！

參考來(lái)源：

1. Mirati Therapeutics Corporate Presentation September 2019. Retrieved October 28, 2019, from https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/09/Mirati-Corporate-Presentation_3Sept2019.pdf;

2. MIRATI THERAPEUTICS PRESENTS FIRST CLINICAL DATA OF PHASE 1/2 TRIAL OF MRTX849 AT THE 2019 AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS. Retrieved October 28, 2019, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2019/Mirati-Therapeutics-Presents-First-Clinical-Data-Of-Phase-12-Trial-Of-MRTX849-At-The-2019-AACR-NCI-EORTC-International-Conference-On-Molecular-Targets-And-Cancer-Therapeutics/default.aspx.