10月29日，勃林格殷格翰在美國(guó)波士頓舉行的國(guó)際分子靶標(biāo)與癌癥治療學(xué)會(huì)議上(EORTC-NCI-AACR)公布了包括BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的極具前景的臨床前研究數(shù)據(jù)。基于這些研究結(jié)果，這款化合物已推向I期臨床試驗(yàn)，單獨(dú)以及與曲美替尼聯(lián)用治療存在KRAS突變的不同類型的晚期實(shí)體瘤患者。
在人類所有轉(zhuǎn)移性癌癥中，有七分之一存在KRAS基因突變，使其成為最常見的致癌突變基因：在胰 腺癌中的突變率超過90%，大腸癌的突變率超過40%，肺腺癌的突變率超過30% 。近40年來，始終沒有專門針對(duì)KRAS基因的抑制劑問世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突變的化合物進(jìn)入臨床研究。然而，除了G12C外，還有許多KRAS基因突變會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，此前“無(wú)法成藥”，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它們占所有KRAS驅(qū)動(dòng)型癌癥的一半。
勃林格殷格翰全球癌癥研究負(fù)責(zé)人Norbert Kraut博士說：“我們的泛KRAS抑制劑旨在靶向多種致癌性KRAS變體，包括主要的G12和G13癌蛋白。通過有效地靶向那些此前不易針對(duì)的常見KRAS突變等位基因，我們能夠?yàn)槲改c道與肺癌患者開發(fā)急需的全新治療方案。目前，這些患者的治療選擇非常有限。”
勃林格殷格翰高級(jí)副總裁，全球發(fā)現(xiàn)研究負(fù)責(zé)人Clive R. Wood博士說：“除了BI 1701963外，我們還有一個(gè)全面的KRAS研發(fā)計(jì)劃，旨在為所有KRAS基因突變型癌癥患者開發(fā)治療方法。這項(xiàng)計(jì)劃是我們癌癥治療戰(zhàn)略的一部分，我們希望實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞導(dǎo)向療法與免疫細(xì)胞導(dǎo)向療法的最佳組合。”
BI 1701963通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。對(duì)SOS1的選擇性抑制是一種治療概念，無(wú)論KRAS突變類型如何，均可實(shí)現(xiàn)KRAS阻斷。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，泛KRAS抑制劑可以抑制多種G12和G13 KRAS基因突變型腫瘤的生長(zhǎng)（最常受影響的蛋白質(zhì)殘基）。此外，這款化合物對(duì)存在KRAS基因突變的癌細(xì)胞系具有選擇性。
在非臨床研究中，BI 1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對(duì)KRAS信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)大影響?；陔p重通路阻斷作用以及互補(bǔ)的作用機(jī)制，該組合增強(qiáng)了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型癌癥得以控制。在Lupin的授權(quán)許可下，勃林格殷格翰將進(jìn)一步針對(duì)BI 1701963與MEK抑制劑LNP3794組合療法進(jìn)行開發(fā)。
令人更為欣喜的是，中國(guó)將參與BI 1701963的全球早期同步開發(fā)。勃林格殷格翰已啟動(dòng)China Key項(xiàng)目，將中國(guó)全面納入各治療領(lǐng)域的全球早期臨床開發(fā)項(xiàng)目 （I期試驗(yàn)和II期試驗(yàn)）。今年4月勃林格殷格翰中國(guó)與上海東方醫(yī)院簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方將以“始達(dá)-東方抗腫瘤新藥I期臨床試驗(yàn)中心”為平臺(tái)，致力于開展國(guó)際抗腫瘤新藥的早期開發(fā)。東方醫(yī)院即將啟動(dòng)BI 1701963的I期首次中國(guó)人體臨床試驗(yàn)，這意味著中國(guó)將真正意義上參與BI 1701963的全球早期同步開發(fā)，探索適合中國(guó)癌癥患者的劑量和適應(yīng)癥，加速其未來在國(guó)內(nèi)上市的步伐。
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