在《眼科藍海——年齡相關性黃斑變性藥物研發(fā)進展概覽（上）》中，我們概述了AMD市場和上市藥物狀況。未來全球AMD患者將達3億人，國內(nèi)患者將超4000萬人。巨大未滿足需求之下，AMD市場快速增長，VEGF藥物已成一線治療藥物，而國內(nèi)阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗成三足鼎立之勢。

       本文主要從藥物進展分布情況、公司布局、靶點分布和技術(shù)發(fā)展趨勢及代表藥物概述AMD藥物的在研情況，希望能對這一領域的研究有所幫助。

       5. 在研情況概述

       5.1 生物藥和化藥研發(fā)概況：生物藥已成為主要發(fā)展方向

       從上市品種可見，AMD領域是以生物藥為主打的市場，在研品種分布也不例外，生物藥因類似物多占比略高，進展較快，已有進入BLA階段的品種，但終止和無進展的品種也略多（這中間的梗下回詳細解讀）。雖然大分子研發(fā)、生產(chǎn)和運輸成本高，且滲透率低于小分子，但似乎對腫瘤特異性高的靶點或者解剖學上相對隔離器官的疾病，往往以其特有的組織分布如只分布于血漿和胞外體液，更好的靶向選擇性，及相對較低的副作用而占有優(yōu)勢。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，截止至2019年10月23日，包括雷珠單抗和阿柏西普的生物類似物

       5.2 公司布局情況：諾華頂級玩家，羅氏、拜耳不甘落后，輝瑞以數(shù)量占優(yōu)

       諾華現(xiàn)上市品種眾多，已有上市多年的雷珠單抗、維替泊芬、阿奈可他及剛上市的Brolucizumab。自2008-2011年間耗費520億美元收購愛爾康進布局眼科領域，現(xiàn)已馳騁戰(zhàn)場多年，無論技術(shù)、數(shù)量和質(zhì)量都是行業(yè)標桿，堪稱AMD的頂級玩家。羅氏與基因泰克的攜手，在貝伐單抗基礎上開發(fā)了雷珠單抗，為了保持高定價一直未將貝伐珠單抗推向眼科，但超標簽使用在美國非常普遍，一度也占據(jù)高市場份額。羅氏后續(xù)也有多款臨床優(yōu)質(zhì)品種進入，以生物藥為主，最有名的當屬Faricimab。拜耳、再生元和參天聯(lián)合憑借阿柏西普統(tǒng)領AMD市場多年。輝瑞雖然近年來在腫瘤和免疫領域混得風生水起，眼科領域表現(xiàn)數(shù)量媲美諾華、羅氏，但化藥居多，進展較慢、整體表現(xiàn)欠佳。

       國內(nèi)AMD藥物研發(fā)相對較晚，但康柏西普表現(xiàn)出色。國內(nèi)在研新藥主要是生物藥。企業(yè)靠自主研發(fā)、合作或者子公司布局?？岛胨帢I(yè)當家品種康柏西普已上市多年，現(xiàn)已有三個適應癥獲批，即將開拓海外市場。榮昌生物有全人源融合蛋白在手，蘇州斯坦維生物有完整抗體。信達生物在靶點和技術(shù)上有前瞻性的布局，利用岸邁的FIT-lg平臺開發(fā)的VEGF/補體雙特異性抗體已進入臨床。貝達靠收購卡南吉化藥CM-082進入，現(xiàn)已進入三期臨床。先聲藥業(yè)和江蘇泰康從Epitomics引進一款單抗，先聲主要是腫瘤方向，而泰康負責眼科疾病開發(fā)。東耀開發(fā)的單抗已將中國權(quán)益授予李氏大藥廠。開拓藥業(yè)也曾與輝瑞合作一款ALK藥物但主要用于腫瘤。華海藥業(yè)子公司華博生物的全人源融合蛋白也已進入臨床。

       中國1類AMD藥物一覽表

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)截止于2019年10月23日

       5.3 在研品種及靶點概述：前有狼后有虎，技術(shù)突破成要點

       目前AMD進入BLA階段和三期的創(chuàng)新藥品種并不多，且有因療效不如已上市藥物而終止的，具體如下表所示。其中Abicipar pegol為艾爾建研發(fā)的錨蛋白復制蛋白，每三個月一次玻璃體內(nèi)注射，已經(jīng)向歐盟和美國提交BLA。羅氏兩款生物藥進入三期。Faricimab為羅氏續(xù)寫雷珠單抗輝煌的人源化雙特異性抗體。Lampalizumab為單抗，2018年名為MAKO的III期試驗揭盲，試驗結(jié)果顯示未達到主要終點，療效不如雷珠單抗而終止研發(fā)?；庍M入三期的有多個新靶點藥物，如RPE65有關的藥物、補體C3和C5抑制劑。C5雖然眼科研究不多，但在泌尿生殖系統(tǒng)疾病如整發(fā)型睡眠性血紅蛋白尿癥中研發(fā)，共有約20款，包括2個上市品種。C3臨床在研發(fā)物較少，不足10款。

       最高研發(fā)階段已進入BLA和III期的非1類AMD藥物一覽表

       從整體靶點布局來看，目前即使不包括生物類似物，VEGF仍為主流靶點，而抑制血管生成藥物為主要研究方向，包括PDGF等其他相關靶點。生物藥靶點分布較為集中，化藥分子分型比較多。新靶點除上述已提到的補體系統(tǒng)，另外趨化因子類、整合素類占比也較高。本文僅簡單列出靶點，有關靶點的創(chuàng)新潛力和主要治療領域分布等后續(xù)文章再詳細介紹，和大家一起探討哪些為AMD領域的潛力新靶點。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)，截止2019年10月23日，備注：已除去靶點不確定的和生物類似物，包括已確定的臨床前藥物，多靶點藥物分開計算。

       5.4 技術(shù)發(fā)展趨勢及代表藥物：新技術(shù)新靶點新策略各顯神通，暫緩之計不長久，修復感光功能成未來主要方向

       現(xiàn)在AMD的治療已進入下一個里程碑階段，無論是在療效還是給藥頻率方面，但仍未跳出玻璃體注射給藥和價格昂貴導致依從性低下，以及復發(fā)率高（50%以上）的障礙?，F(xiàn)已獲批的藥物主要針對濕性AMD，而干性AMD患者人群龐大，如未及時治療將加大后續(xù)治愈難度，因此這片疆土也有待開發(fā)。從機制上看，現(xiàn)有研究表明VEGF也只是AMD發(fā)病致盲的一個因素，未來相關靶點機制還有更多需要探索研究的。因此AMD仍然存在巨大未滿足的臨床需求。

       梳理所有在研藥物，發(fā)現(xiàn)主要集中在四大方向：

       1. 生物類似物解決經(jīng)濟實惠問題；

       2.以VEGF為主要方向的藥物進行給藥系統(tǒng)、給藥頻率、劑量以及療效的改進，如從玻璃體注射改為長效微球埋植劑，與其他靶點的藥物進行聯(lián)合用藥如PDGFB抑制劑；開發(fā)復方制劑；或者聯(lián)合新型外用輔助滴眼液藥物使用；

       3. 開發(fā)新型靶點和新技術(shù)藥物，如TF（組織因子）藥物及基因療法等；

       4. 開發(fā)針對干性AMD的藥物，如靶向補體系統(tǒng)和氧化應激相關機制的藥物。

       5.4.1 生物類似物開發(fā)解決經(jīng)濟實惠性：國內(nèi)齊魯布局早、進展快

       現(xiàn)在雷珠單抗類似物全球研發(fā)熱度高，超十家品種進入臨床階段，其中Razumab?已于2015年上市。在研的阿柏西普類似物相對較少。這主要與藥物上市時間有關。另外，從技術(shù)上看，對于生產(chǎn)類似物的企業(yè)來說，雷珠單抗和Brolucizumab為人源化類抗體僅需大腸桿菌表達，且翻譯后修飾簡單，而阿柏西普和康柏西普為全人源融合蛋白需要用中國倉鼠卵巢細胞（CHO）表達，且有多個糖基化位點，其成本相對較高。

       國內(nèi)雷珠單抗和阿柏西普生物類似物尚無上市品種，但已有多款進入臨床。雷珠單抗生物類似物進入三期的有康橋資本從三星Bioepis引進的品種、齊魯和Biocnd合作的品種。此外，上海聯(lián)合賽爾、復旦張江、三生國健和百奧泰的品種處于I期。阿柏西普生物類似物齊魯?shù)囊堰M入III期，而山東博安和綠葉制藥的處于I期。未來齊魯有望憑生物類似物搶奪國內(nèi)wAMD市場。

       5.4.2 多樣的VEGF藥物優(yōu)化策略

       A. 開發(fā)復方

       Aflibercept/Nesvacumab由再生元研發(fā)，后授權(quán)給拜耳，是VEGFA/PGF藥物和血管生成素-2（Ang-2）抑制劑組成的復方，目前處于治療糖尿病性黃斑水腫和濕性年齡相關性黃斑變性的臨床二期試驗階段。但阿柏西普/Rinucumab（PDGFR拮抗劑）組成的復方已終止于II期臨床。

       B. 聯(lián)合用藥

       雷珠單抗和PDGFB抑制劑Pegpleranib Sodium（1.5 mg）的聯(lián)合用藥方案已進入臨床III期。一項II期臨床結(jié)果顯示，與雷珠單抗相比，該聯(lián)合方案可顯著提高視力（10.6 vs. 6.5 個字母）。Pegpleranib Sodium最初由Archemix公司和Eyetech Pharmaceuticals公司（OSI Eyetech，OSI Pharmaceuticals的子公司）研發(fā)，后授權(quán)給Ophthotech和Novartis用來治療AMD。

       C. 新型輔助用藥

       新型外用滴眼液已被研發(fā)用于減少玻璃體注射的頻率和增加療效，如臨床II期小分子滴眼液：VEGFR2抑制劑PAN-90806和ITGAV&ITGB3拮抗劑SF-0166。

       D. 優(yōu)化給藥方案

       玻璃體內(nèi)多次注射患者依從性較低，滲透率明顯不足，現(xiàn)有優(yōu)化給藥次數(shù)的藥物如KSI-301。這是Kodiak利用其ABC?平臺研發(fā)的生物制劑，正在與阿柏西普進行對照II期臨床，設計每12、16和20周給藥一次，試驗剛于9月初開始。

       E. 改進給藥系統(tǒng)

       靶向VEGFR等的舒尼替尼在腎細胞癌中的表現(xiàn)有目共睹，目前這款老藥通過制劑改進在眼科領域嶄露頭角。Graybug Vision開發(fā)的GB-102為舒尼替尼的長效微球埋植劑，通過玻璃體腔內(nèi)植入以控制藥物緩慢釋放?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，使用GB-102的患者間隔3個月或者6個月給藥一次仍然有效，現(xiàn)已于2019年10月開展與阿柏西普的對照II期臨床，給藥方案為間隔6個月。

       5.4.3 新靶點和新技術(shù)

       A. 新技術(shù)：基因療法

       眼睛作為解剖學上相對隔離的器官，使用基因療法脫靶風險較小。隨著腺病毒和慢病毒應用的深入，治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病的基因療法已有品種上市。雖然AMD是一種多因素的疾病，但靶向VEGF以一勞永逸減緩病變失盲的策略也已有臨床初步的驗證。如II期品種RGX-314，是Regenxbio開發(fā)的一種含 NAV AAV8載體的基因療法，可編碼抗VEGF的抗體片段，從而修復導致視網(wǎng)膜積液和視力喪失的新生血管滲漏途徑。另OXB-201也是一款處于I期的基因療法。

       B. 新靶點：TF等新型靶點藥物

       TF（組織因子）是凝血因子VII或VIIa的受體和催化協(xié)同因子，可與其形成復合物激活凝血因子X，啟動外源性凝血?，F(xiàn)該靶點研究尚處于早期階段，在研藥物少，主要用于實體瘤和眼科疾病。眼科代表藥物為ICON-1。這是一款雙功能免疫蛋白，包括突變失活的凝血因子VIIa組成的引導序列和IgG的Fc片段組成的效應序列。目前該藥正在與雷珠單抗或假注射進行對照臨床，已經(jīng)完成一項II期臨床試驗，另還有一項正在進行中。

       5.4.5 干性AMD藥物開發(fā)：進軍尚未開發(fā)的AMD市場

       最早用于干性AMD的藥物如β-胡蘿卜素等，為干預輔助治療方式，鮮見恢復視力療效。現(xiàn)在研的新型治療性藥物，進展最快的是補體C5抑制劑Avacincaptadpegol和補體C3抑制劑Pegcetacoplan，還有微生素A類似物ALK-001均已進入III期臨床，另還有可逆的H + / K + -ATPase抑制劑Soraprazan (Katairo)處于臨床I期。最高已進入III期、用于治療斯特格氏病的RPE65抑制劑Emixustat Hydrochloride，用于治療干性AMD也已進入II期臨床。生物藥方面，目前有多款干細胞療法進入臨床，如Microbot Medical的純化人神經(jīng)干細胞療法已經(jīng)進入II期臨床。另外，諾華靶向C5的全人源抗體Tesidolumab也有開展對干性AMD的研究。

       6. 總結(jié)

       雖然目前VEGF藥物還是在研的主旋律，而生物類似物可解決可負擔性問題。但需要明確的一點是，未來AMD藥物研發(fā)的方向不會僅僅局限于阻止疾病惡化，而是需要找到恢復感光器功能的方法。對于影響因素較多的AMD，或許未來聯(lián)合用藥及多靶點藥物不失為一種可探索的策略。但開發(fā)新靶點新技術(shù)藥物也是非常必要的，這能為現(xiàn)有藥物治療后復發(fā)或者對其無效的患者帶來新的希望。