第三部分: APOE基因的進(jìn)化選擇及老年癡呆癥的預(yù)防和治療

       5.APOE基因的進(jìn)化選擇

       APOE基因E4變異其實是原始型(ancestry allele),，也就是說我們遠(yuǎn)古祖先的APOE基因都是E4/E4型。非洲人至今仍有最高的E4變型比例，非洲有些地區(qū)E4攜帶者(E3/E4和E4/E4)高達(dá)人群的50-60% 。而伴隨人類的進(jìn)化，特別是走出非洲后，E4型逐漸消失，E3型作為一種新突變似乎更有生存優(yōu)勢，取代E4型成為人類主要的APOE基因型。E2變異是在E3變異之后出現(xiàn)的。在總體人群中，大約60-70%的人群是E3/E3基因型，20-25%的人群是E3/E4，10-15%的人群是E2/E3， 而純合子E4/E4和E2/E2基因型在人群中都很少見。作者猜想，E4型可能更適應(yīng)于在膽固醇潰乏的環(huán)境下生存繁衍。我們已經(jīng)知道apoE4與受體的結(jié)合能較強(qiáng)，能讓更多膽固醇轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞，包括生殖細(xì)胞。膽固醇是合成生性激素的前體，因此攜帶E4的個體在缺少肉類食品膽固醇潰乏的環(huán)境里，應(yīng)該會有較強(qiáng)的生殖優(yōu)勢，而與E4相關(guān)的心血管疾病和老年癡呆癥風(fēng)險，都是后生殖期疾病，不太可能改變選擇優(yōu)勢。造成E3取代E4型的原因最可能是在走出非洲后，E4攜帶者更易感染某種疾病而死亡。同時在新的食物環(huán)境下，例如比較充裕的富含膽固醇的食品，使E3型人群能夠具備與E4型相當(dāng)或更佳的繁衍優(yōu)勢，從而攜帶E3型的子孫們獲得了更多的繁衍機(jī)會。而E2變異是繼E3變異之后發(fā)生的，可能與高膽固醇食品更為豐富有關(guān)。E4型比例在非洲人群中最高而在亞洲人群中最低，而E2型在亞洲人群中最高，越南人和泰族是E2型比例最高的人群。我個人猜測，魚村豐富的魚蝦水禽等食物提供了充裕的膽固醇，在這樣的環(huán)境下，E2型人群雖他們體內(nèi)的apoE2與其受體的結(jié)合能力大為下降，但還是有足夠的食物來源膽固醇供生殖細(xì)胞合成性激素，E2攜帶者在這樣的環(huán)境下并沒有生殖劣勢，但其他智慧優(yōu)勢可能增強(qiáng)了總體繁衍優(yōu)勢。雖然少數(shù)E2/E2純合子攜帶者會患三型高血脂癥，然而攜帶一條E2變異的人，血液中膽固醇更低，不易患老年癡呆癥和心血管疾病，壽命也更長。

       6.老年癡呆癥基困檢測

       我們前面講過，95%以上的老年癡呆癥是多基因復(fù)雜型疾病，也就是說多個基因參與了致病機(jī)制，并且基因因素與生活環(huán)境因素相互作用，決定發(fā)病的年齡和病程。與老年癡呆癥風(fēng)險相關(guān)基因有近一百個，致病機(jī)理真正清楚，效果量顯著的集中在二十幾個基因。這些基因主要在四個生物通道上起作用。淀粉樣蛋白產(chǎn)生通道：APP，PSEN1, PSEN2, ADAM2, BACE1, BIN1, CD2AP；淀粉樣蛋白清除通道：APOE， ABCA1， ABCA7，CLU，IDE, LRP1，LRP2， PICALM， SORL1；免疫和神經(jīng)炎癥反應(yīng)通道：CD33，PLAU, TREM2, TREML2, TYROBP；神經(jīng)生長和修復(fù)通道：UNC5C, EPHA1；Tau 蛋白通道：MAPT。不難看出，淀粉樣蛋白生產(chǎn)和清除是兩個最主要的致病通道，涉及的基因數(shù)目也最多。然后是神經(jīng)炎癥反應(yīng)通道，神經(jīng)修復(fù)和其他通道。每個人是否會在有生之年罹患老年癡癥，由基因和環(huán)境因素共同決定。在基因面前從來不是人人平等，有的人天生基因好，而有的人天生基因差。如果能夠針對基因的致病機(jī)制來改變環(huán)境因素，例如飲食營養(yǎng)和生活習(xí)慣等，我們也許能有效的降低基因帶來的風(fēng)險。

       基因檢測將會是最有效的老年癡呆癥早期預(yù)警檢測。不像心血管疾病和其他代謝病，老年癡呆癥發(fā)病前沒有診斷方法，而一旦被診斷就已經(jīng)太晚，沒有逆轉(zhuǎn)和緩解的治療方法。而且老年癡呆癥的病理過程，在出現(xiàn)認(rèn)知和記憶癥狀前的15-20年就已經(jīng)在大腦中發(fā)生。這個病理過程造成神經(jīng)細(xì)胞逐漸死亡，而死亡的神經(jīng)細(xì)胞是不可恢復(fù)和替代的。當(dāng)死亡的神經(jīng)細(xì)胞超過一定的量，認(rèn)知和記憶障礙就會變得明顯起來， 現(xiàn)在的診斷方法才能確診。如果要想減少減慢神經(jīng)細(xì)胞受損，特別是對高風(fēng)險人群，得提前15-20年預(yù)防。在完全沒有癥狀的情況下怎樣預(yù)防，什么樣的預(yù)防手段最有針對性最有效，將來的基因檢測可能可以給出最好的指導(dǎo)?；驒z測不但可以在很年輕的時候就預(yù)告疾病風(fēng)險，而且可以比較準(zhǔn)確的告知那些生物通道是通過什么樣的機(jī)致增加風(fēng)險的。相對應(yīng)的，我們需要有針對性的預(yù)防和治療措施。很遺憾，雖然我們已經(jīng)知道APOE基因的E4變異是最主要的基因風(fēng)險，但是迄今為止還沒有針對E4變異的預(yù)防和治療措施。作者所供職的GB Healthwatch 公司，正在致力于開發(fā)和驗證通過基因營養(yǎng)學(xué)機(jī)制的預(yù)防措施。

       7.從失敗的藥物開發(fā)中我們學(xué)到什么

       老年癡呆癥的淀粉樣蛋白假說證據(jù)仍然強(qiáng)健，但是為什么基于這一假說開發(fā)的藥物無一在臨床實驗中取得成功？這里作者作一些大膽的推測。

       第一，淀粉樣蛋白堆積是老年癡呆癥的重大誘因，但淀粉樣蛋白本身并不直接導(dǎo)致老年癡呆癥的臨床癥狀，導(dǎo)致癥狀的是腦神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性死亡。淀粉樣蛋白堆積是必要條件，但不是充分條件。堆積的淀粉樣蛋白要么阻礙了神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，要么對神經(jīng)細(xì)胞造成物理損傷。更有可能的是，淀粉樣蛋白堆積在某一時刻觸發(fā)大腦中炎癥免疫系統(tǒng), 一旦觸發(fā)，免疫細(xì)胞殺傷吞食粉狀蛋斑塊周圍的細(xì)胞，使神經(jīng)細(xì)胞連繼受損。所以，對于已經(jīng)觸發(fā)的老年癡呆癥，無論是早期還是晚期，靠清除淀粉樣蛋白斑塊本身，都不可能減輕癥狀或緩解進(jìn)程。能控制進(jìn)程的治療必須能有效抑制免疫細(xì)胞對神經(jīng)細(xì)胞的繼續(xù)吞殺。這就像長期暴露于高膽固醇是造成心肌梗塞的主要誘因，但當(dāng)心肌梗塞發(fā)生時，使用降膽固醇藥物治療無法改善心肌梗塞，而需要化血栓搭支架才能改善癥狀。

       第二，基于淀粉樣蛋白開發(fā)的藥物主要有兩大類，一類是抑制Aβ產(chǎn)生的酶，另一類是增加Aβ清除。因為Aβ是神經(jīng)細(xì)胞活動的必然產(chǎn)物，抑制Aβ產(chǎn)生就抑制了神經(jīng)活動。前一類的兩個藥物不但不改善癥狀，反而使癥狀惡化更快。增加Aβ清除主要是抗體藥物，臨床顯示確實能減少病人腦中Aβ斑塊，但是沒有改善病人的認(rèn)知。就在即將發(fā)文的今天，新聞發(fā)布Biogen 準(zhǔn)備向FDA提交Aducanumab 的上市申請。這一款抗體藥以清除淀粉樣蛋白為機(jī)制，幾個月前曾經(jīng)宣布臨床實驗失敗，給淀粉樣蛋白假說為基礎(chǔ)的藥物開發(fā)幾乎是毀滅性的一擊。然而重新分析臨床實驗數(shù)據(jù)顯示，在早中期病人的高劑量用藥組，部份病人認(rèn)知能力的衰退有所減緩。這可能又讓淀粉樣蛋白假說重拾信心。應(yīng)該說Aβ清除是可取的路徑，但是需要在癥狀出現(xiàn)前的15-20年就開始。就象服用降膽固醇藥來降低心血管疾病風(fēng)險，多數(shù)是從40-50歲就開始服藥。而對于有極高風(fēng)險的家族性高膽固醇血癥（FH)人群，降膽固醇藥物需要從20歲就開始吃，結(jié)果可以推遲心肌梗塞的發(fā)生年齡10-15年。

       第三，使用抗體藥物直接清除Aβ過于簡單粗暴并且太昂貴，不可能用于長期的和大眾性預(yù)防治療。我們需要更巧妙的藥物設(shè)計，最好能利用身體本身已經(jīng)存在的通道來減少Aβ沉積。

       第四，不能幻想單一神藥的出現(xiàn)，需要在病程的不同階段有針對性的組合用藥。還是以家族性高膽固醇癥(FH）與心血管病的預(yù)防和治療為參照，對高風(fēng)險人群進(jìn)行基因評估，如果主要致病通道來自淀粉樣蛋白沉積，減少淀粉樣蛋白沉積的預(yù)防性治療應(yīng)該越早開始越好。預(yù)防性治療對藥物的要求很高，絕對安全性和價格便宜都是必須的，可惜現(xiàn)在的藥企幾乎沒人愿干這事。也許分子營養(yǎng)學(xué)產(chǎn)品可以承擔(dān)此重任。如前所述，大腦中膽固醇的合成及運輸與淀粉樣蛋白斑塊的形成和清除密切相關(guān)，而與之相關(guān)的信號通道是受營養(yǎng)素調(diào)節(jié)的。此外，在減少淀粉樣蛋白沉積的基礎(chǔ)上，外加抑制大腦中免疫殺傷和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞自我修復(fù)的藥物，可能會更有效的抑制和緩解病程發(fā)展。但是，要想逆轉(zhuǎn)病程幾乎是不可能的，我們不應(yīng)該對這樣的神藥抱有幻想。

       除了基于淀粉樣蛋白假說的藥物屢戰(zhàn)屢敗，基于其他假說的臨床驗證也讓很多理想破滅。例如聯(lián)合抗氧化劑治療，不但不能減輕記憶和認(rèn)知障礙癥狀，反而使病情發(fā)展得更快。再有，使用高劑量B組維生素治療，也不能減輕癥狀，反而增加焦躁和抑郁癥的人數(shù)。目前為止，報道三期臨床能減緩老年癡呆癥狀和進(jìn)程的，只有中國綠谷制藥的GV-971。GV-971是一種從海藻中提取的多聚糖，其作用機(jī)制不完全清楚。根據(jù)小鼠實驗的結(jié)果，暗示可能是通過改變腸道菌群而改變浸潤到大腦中的免疫細(xì)胞活性，通過減輕大腦炎癥反應(yīng)而減緩老年癡呆癥的癥狀和進(jìn)程。作者認(rèn)為，抑制大腦炎癥反應(yīng)對已發(fā)病的老年癡呆癥是可取可行的治療方向。但是，除小鼠實驗結(jié)果外，目前尚未看到GV-971三期臨床的結(jié)果在國際期刊上發(fā)表。希望更多的獨立臨床機(jī)構(gòu)參與證實GV-971的治療效果，讓我們拭目以待。

       參考文獻(xiàn)：

       Aisen PS, Schneider LS, Sano M, et al. High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Oct 15;300(15):1774-83. PMID: 18854539.

       Galasko DR, Peskind E, Clark CM, et al. Antioxidants for Alzheimer disease: a randomized clinical trial with cerebrospinal fluid biomarker measures. Arch Neurol. 2012 Jul;69(7):836-41. PMID: 22431837.

       Galasko D, Bell J, Mancuso JY, et al. Alzheimer's Disease Cooperative Study. Clinical trial of an inhibitor of RAGE-Aβ interactions in Alzheimer disease. Neurology. 2014 Apr 29;82(17):1536-42.

       Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell. 2019 Oct 3;179(2):312-339. PMID: 31564456.

       Wang X, Sun G, Feng T, Geng M at el. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803.