自諾華制藥于本世紀初推出全球首個蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥伊馬替尼以來，已有三十余種蛋白激酶抑制劑在國內(nèi)外上市，在極大改善腫瘤患者治療狀況的同時，也為開發(fā)商帶來了豐厚的商業(yè)回報，多個蛋白激酶抑制劑均實現(xiàn)了重磅炸 彈級別的銷售額。雖然近幾年的開發(fā)熱度有所降低，而且隨著專利到期與競品的增多，部分藥物的市場規(guī)模有所萎縮，但國內(nèi)仿制藥的申報與市場開拓仍然如火如荼。本文即以FDA橙皮書與藥智數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，介紹2001年-2019年蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的原研專利核心專利布局與市場現(xiàn)狀。

       2001年批準

       1.ImatinibMesylate，甲磺酸伊馬替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：諾華制藥

       劑型與規(guī)格：膠囊劑（從美國撤市）；片劑，100mg、400mg

       FDA最早批準時間：2001年5月10日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆處于慢性期的新確診的成人與兒科費城染色體陽性的慢性髓性白血病()患者。

       ◆既往干擾素α治療后失敗且處于爆發(fā)危象、加速期或慢性期的Ph+CML患者

       ◆復(fù)發(fā)型或難治型的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）成年患者

       ◆聯(lián)合化療用于治療新確診的Ph+ALL兒科患者

       ◆攜帶有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）基因重排的骨髓發(fā)育不良/骨髓增生疾病成年患者（MDS/MPD）

       ◆未攜帶有D816Vc-Kit突變或c-Kit突變狀態(tài)不明的成年侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥患者

       ◆嗜酸性粒細胞增多癥（HES）與/或慢性嗜酸粒細胞白血?。–EL）

       ◆隆突性皮膚纖維肉瘤成年患者

       ◆Kit+胃腸道基質(zhì)瘤（GIST）

       ◆GIST輔助治療

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL93103566.X保護了包括伊馬替尼在內(nèi)的N-苯基-2-嘧啶胺類衍生物，已于2013年4月屆滿。

       ②晶型專利

       ZL98807303.X保護了β型甲磺酸伊馬替尼，已于2018年7月屆滿。

       ③用途專利

       ZL01817895.2保護了伊馬替尼在制備用于治療胃腸基質(zhì)瘤的藥物中的用途，被宣告無效。

       （3）市場現(xiàn)狀

       伊馬替尼的全球銷售額于2014年達峰值，為47.44億美元，隨后逐年下降，2015~2018年的歷年全球銷售額依次為44.16億美元、37.37億美元、28.80億美元與21.55億美元。

       2003年批準

       2.Gefitinib，吉非替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：阿斯利康

       劑型與規(guī)格：片劑，250mg

       FDA最早批準時間：2003年5月5日

       FDA批準的適應(yīng)證：攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線治療

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL96193526.X保護了包括吉非替尼在內(nèi)的喹唑啉類化合物，并已于2016年4月屆滿。

       ②晶型專利

       國家知識產(chǎn)權(quán)局專利審查協(xié)作江蘇中心的陳昊發(fā)表的《抗腫瘤藥物吉非替尼專利技術(shù)分析》（中國新藥雜志,2015,24(12):1326-1333+1348.）一文指出，吉非替尼公開的多晶型中最早是由原研公司阿斯利康在國際專利WO2003072108中公開的吉非替尼Form1、Form2、Form3和Form5四種晶型，其中，F(xiàn)orm1是純的結(jié)晶形式，其余均為溶劑合物。該國際專利的中國同族專利ZL03809162.3僅保護了吉非替尼的DMSO溶劑合物，而其分案申請ZL200710182397.0則僅保護了吉非替尼三水合物。

       ③制劑產(chǎn)品專利

       阿斯利康申請的ZL03804616.4保護了含有吉非替尼的組合物。

       （3）市場現(xiàn)狀

       吉非替尼的全球銷售額于2013年達峰值，為5.45億美元，隨后逐年下降，2017年開始有所反彈。2014~2018年的歷年全球銷售額依次為5.34億美元、4.57億美元、4.53億美元、4.83億美元與5.40億美元，2018年銷售額已經(jīng)超過2013年的峰值。

       2004年批準

       3.ErlotinibHydrochloride，鹽酸厄洛替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：羅氏

       劑型與規(guī)格：片劑，25mg、100mg與150mg

       FDA最早批準時間：2004年11月8日

       FDA批準的適應(yīng)證

       ◆攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變，而且正在接受1或治療或既往治療后病情進展而正在使用2線或更高線治療的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。

       ◆聯(lián)合吉西他濱用于局部晚期、不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的一線治療

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL96102992.7保護了包括厄洛替尼在內(nèi)的喹唑啉類化合物，已于2016年3月屆滿。

       ②晶型專利

       收載于FDA橙皮書中的US6900221的中國同族專利ZL00817848.8保護了特定XRD特征的B型鹽酸厄洛替尼，其有效期截至2020年11月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       厄洛替尼的全球銷售額于2011年達期峰值，為12.84億美元，隨后整體上逐年下降，2014~2018年的歷年全球銷售額依次為11.73億美元、10.49億美元、9.62億美元、8.02億美元與5.59億美元。

       2005年批準

       4.Sorafenibtosylate，甲苯磺酸索拉非尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：拜耳

       劑型與規(guī)格：片劑，200mg

       FDA最早批準時間：2005年12月20日

       FDA批準的適應(yīng)證

       ◆晚期腎細胞癌

       ◆放射碘難治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進展性的分化型甲狀腺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL00802685.8保護了包括索拉非尼在內(nèi)的二苯脲類raf激酶抑制劑，有效期截至2020年1月。

       ②晶型專利

       收載于FDA橙皮書中的US8877933的中國同族專利ZL200580040775.0保護了甲苯磺酸索拉非尼的多晶型物，有效期截至2025年9月。

       ③制劑產(chǎn)品專利

       收載于FDA橙皮書中的US9737488的中國同族專利ZL200680007187.1保護了含有甲苯磺酸索拉非尼的片劑組合物，有效期截至2026年2月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       索拉非尼的全球銷售額于2011年達峰值，隨后逐年下降。2014~2018年的歷年全球銷售額依次為6.03億美元、5.82億美元、5.48億美元、5.22億美元與5.19億美元。

       2006年批準

       5.Sunitinibmalate，蘋果酸舒尼替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規(guī)格：膠囊，12.5mg、25mg、37.5mg、50mg

       FDA最早批準時間：2006年1月26日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆既往甲磺酸伊馬替尼治療失敗或?qū)ζ洳荒褪艿奈改c道基質(zhì)瘤（GIST）

       ◆晚期腎細胞癌（RCC）

       ◆腎切除術(shù)后易復(fù)發(fā)的成年RCC患者的輔助治療

       ◆晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL01807269.0保護了包括舒尼替尼及其蘋果酸鹽在內(nèi)的吡咯取代的2-二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑，有效期截至2021年2月。

       ②晶型專利

       ZL02815892.X及其分案申請ZL200510128624.2保護了具有特定XRD特征的蘋果酸舒尼替尼（未明確Z/E型）晶型，有效期截至2022年8月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       舒尼替尼的全球銷售額于2011年達峰值，為11.15億美元，隨后雖有下降，但下降幅度不大。2014~2018年的歷年全球銷售額依次為10.82億美元、10.24億美元、10.08億美元、9.66億美元與9.76億美元。

       6.Dasatinibmonohydrate，達沙替尼一水合物

       （1）藥物基本信息

       原研方：百時美施貴寶

       劑型與規(guī)格：片劑，20mg、50mg、70mg、80mg、100mg、140mg

       FDA最早批準時間：2006年6月28日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆新確診的處于慢性期的費城染色體陽性（pH+）慢性髓性白血病（CML）

       ◆對包括伊馬替尼在內(nèi)的既往治療耐藥或不耐受的慢性、加速性或髓性或淋巴性爆發(fā)期Ph+CML

       ◆費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       百時美施貴寶公司所申請的第CN00806206.4號中國專利是為達沙替尼在中國申請的原始化合物專利，該專利已被駁回，但申請人又于2008年又遞交了分案申請（第CN200810181794.0號專利），后者尚在實質(zhì)審查階段，若獲得授權(quán)，則將于2020年4月11日失效。因此，達沙替尼化合物在中國暫無專利保護。

       ②晶型專利

       FDA橙皮書中收錄的US7491725的中國同族專利ZL200580011916.6保護了特定XRD特征的達沙替尼一水合物晶型，有效期截至2025年2月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年，達沙替尼一水合物的歷年全球銷售額依次為14.78億美元、16.59億美元、18.22億美元、20.13億美元、21.45億美元。

       2007年批準

       7.Lapatinibditosylatemonohydrate，甲苯磺酸拉帕替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：葛蘭素史克（后轉(zhuǎn)給諾華）

       劑型與規(guī)格：片劑，250mg

       FDA最早批準時間：2007年3月13日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆聯(lián)合卡培他濱用于治療腫瘤過度表達HER2而且既往接受過蒽醌類、紫杉烷類與曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

       ◆聯(lián)合來曲唑用于治療腫瘤過度表達HER而且適用激素療法的HR陽性的絕經(jīng)期后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL99803887.3保護了包括拉帕替尼在內(nèi)的二環(huán)雜芳族化合物，有效期截至2019年1月。

       ZL01812051.2保護了包括拉帕替尼在內(nèi)的喹唑啉類化合物的二甲苯磺酸鹽的無水物與水合物，并在從屬權(quán)利要求中保護了特定晶型，有效期截至2021年6月。

       ②晶型專利

       見①。

       ③制劑產(chǎn)品專利

       收載于FDA橙皮書中的US8821927的中國同族專利ZL200680021941.7保護了甲苯磺酸拉帕替尼一水合物的素片組合物，有效期截至2026年4月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       拉帕替尼的全球銷售額于2012年達峰值，為3.41億美元，隨后逐年下降，2017年開始有小幅反彈。2014~2018年的歷年全球銷售額依次為2.62億美元、1.94億美元、1.63億美元、1.71億美元與1.81億美元。

       8.Nilotinibhydrochloridemonohydrate，鹽酸尼洛替尼一水合物

       （1）藥物基本信息

       原研方：諾華公司

       劑型與規(guī)格：膠囊，50mg、150mg、200mg

       FDA最早批準時間：2007年10月29日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆患有慢性期的費城染色體陽性的慢性髓性白血病的成年與年齡≥1歲的兒科患者

       ◆對包括伊馬替尼在內(nèi)的既往治療耐藥或不耐受的慢性期與加速期的費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病成年患者

       ◆患有對既往酪氨酸激酶抑制劑類治療耐藥或不耐受的慢性其費城染色體陽性的慢性髓性白血病的年齡≥1歲的兒科患者

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL03818728.0保護了包括尼洛替尼在內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑，有效期截至2023年7月。

       收載于FDA橙皮書中的US8163904的中國同族專利ZL200680026444.6保護了鹽酸尼洛替尼一水合物，說明書中對A、B、C三種結(jié)晶形式予以了描述說明。該專利將于2026年7月17日失效。

       ②晶型專利

       見①。

       ③用途專利

       收載于FDA橙皮書中的US9061029的中國同族專利ZL201080051819.0保護了鹽酸厄洛替尼一水合物在制備治療慢性粒細胞白血病的藥物中的用途。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年，尼洛替尼的歷年全球銷售額依次為13.79億美元、13.88億美元、14.22億美元、15.07億美元與14.42億美元。

       2009年批準

       9.Pazopanibhydrochloride，鹽酸培唑帕尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：葛蘭素史克（已轉(zhuǎn)給諾華）

       劑型與規(guī)格：片劑，200mg、400mg

       FDA最早批準時間：2009年10月19日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆晚期腎細胞癌

       ◆既往接受過一種化療治療的晚期軟組織瘤

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL01822750.3保護了包括培唑帕尼在內(nèi)的VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，該專利有效期截至2021年12月。

       ②晶型專利

       培唑帕尼藥用其鹽酸鹽，然而國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥部的洪夢實等人于2016年發(fā)表于《中國發(fā)明與專利》中的《帕唑帕尼的全球發(fā)明專利分析》一文指出，原研企業(yè)在培唑帕尼的早期研發(fā)和后期的專利布局均未涉及化合物藥用鹽及晶型這一重要的專利申請保護類型。

       （3）市場現(xiàn)狀

       培唑帕尼的全球銷售額于2014年達其峰值，為7.32億美元，經(jīng)歷兩年的下降之后，2017年開始有所反彈。2014~2018年的全球歷年銷售額依次為7.32億美元、7.29億美元、6.39億美元、7.12億美元與7.27億美元。

       2011年批準

       10.Vandetanib

       （1）藥物基本信息

       原研方：阿斯利康（已轉(zhuǎn)給健贊）

       劑型與規(guī)格：片劑，100mg、300mg

       FDA最早批準時間：2011年4月6日

       FDA批準的適應(yīng)證：呈不可手術(shù)切除性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的癥狀性或進展性甲狀腺髓樣瘤

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL00815310.8保護了包括Vandetanib在內(nèi)的喹唑啉類VEGF抑制劑，有效期截至2020年10月。

       ②制劑產(chǎn)品專利

       FDA橙皮書中收載的US8067427的中國同族專利ZL200580016244.8保護了包含Vandetanib的藥物組合物，有效期截至2025年5月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年，Vandetanib的歷年全球銷售額依次為2.12億美元、2.38億美元、2.59億美元、2.79億美元與3.11億美元。

       11.vemurafenib

       （1）藥物基本信息

       原研方：羅氏

       劑型與規(guī)格：片劑，240mg

       FDA最早批準時間：2011年8月17日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆攜帶有BRAFV600E突變的不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

       ◆攜帶有BRAFV600E突變的脂質(zhì)肉芽腫病

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL201110084299.X作為CN200680030326.2的分案申請，保護了包括vemurafenib在內(nèi)的作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物。

       ③制備方法專利

       收載于FDA橙皮書中的US8741920的中國同族專利ZL201080044595.0及其分案申請保護了vemurafenib的制備方法，其有效期截至2030年7月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       Vemurafenib的全球銷售額于2013年達峰值，為3.40億美元，隨后逐年下降。2014~2018年的歷年全球銷售額依次為3.06億美元、2.10億美元、2.03億美元、1.83億美元與1.80億美元。

       12.Crizotinib，克唑替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規(guī)格：膠囊，200mg、250mg

       FDA最早批準時間：2011年8月26日

       FDA批準的適應(yīng)證：ALK-陽性或ROS1-陽性的非小細胞肺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL201310167961.7保護了包括克唑替尼消旋體在內(nèi)的氨基雜芳基化合物，有效期截至2024年2月。該專利是CN200480010633.5的分案申請，后者已被駁回。

       ZL200580028818.3保護了包括克唑替尼在內(nèi)的對映異構(gòu)體純的氨基雜芳基化合物，其有效期截至2025年8月。

       ②晶型專利

       FDA說明書中收錄的US8217057的中國同族專利ZL200680045883.1保護了特定XRD特征的克唑替尼晶型，有效期截至2026年11月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年，克唑替尼的歷年全球銷售額依次為3.14億美元、4.15億美元、5.20億美元、5.51億美元與4.93億美元。

       13.Ruxolitinibphosphate

       （1）藥物基本信息

       原研方：Incyte

       劑型與規(guī)格：片劑，5mg、10mg、15mg、20mg、25mg

       FDA最早批準時間：2011年11月26日

       FDA批準的適應(yīng)證

       ◆骨髓纖維化成年患者，包括原發(fā)性骨髓纖維化、直性紅細胞增多癥后骨髓纖維、原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化

       ◆采用羥基脲治療后效果欠佳或?qū)ζ洳荒褪艿恼嫘约t細胞增多癥

       ◆急性移植物抗宿主疾病的成年與年齡≥12歲的兒科患者

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利與晶型專利

       ZL201310058988.2作為CN200680052750.7的分案申請保護了Ruxolitinib或其可藥用鹽，有效期截至2026年12月。

       ZL200880102903.3與其分案ZL201310367212.9保護了Ruxolitinib磷酸鹽，并在說明書中對其晶型特征進行了描述，有效期截至2028年6月。

       ②制劑產(chǎn)品專利

       ZL201310058991.4作為CN200680052750.7的分案申請保護了含有Ruxolitinib或其可藥用鹽的組合物，有效期截至2026年12月。

       ③用途專利

       ZL201310059187.8作為CN200680052750.7的分案申請保護了Ruxolitinib或其可藥用鹽在制備用于治療相關(guān)疾病的藥物中的用途，有效期截至2026年12月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年，Ruxolitinib的歷年全球銷售額依次為2.35億美元、3.87億美元、6.48億美元、8.79億美元與11.97億美元。

       2012年批準

       14.Axitinib，阿昔替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規(guī)格：片劑，1mg、5mg

       FDA最早批準時間：2012年1月27日

       FDA批準的適應(yīng)證：晚期腎細胞癌

       （2）原研核心專利

       ①化合物專利

       CN00809821.2保護了包括阿昔替尼在內(nèi)的吲唑類蛋白激酶抑制劑，該專利有效期截至2020年6月。

       ②晶型專利

       FDA橙皮書中收錄的US8791140的中國同族專利CN200880016453.6的分案申請已獲授權(quán)（ZL201310662484.1），保護了特定XRD特征的阿昔替尼晶型，其有效期截至2028年3月。

       ③用途專利

       FDA橙皮書中收錄的US7141581保護了采用包括阿昔替尼在內(nèi)的化合物治療哺乳動物過度增殖性疾病的方法，但該專利未進入中國。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年阿昔替尼的歷年銷售額依次為3.82億美元、4.19億美元、3.90億美元、3.11億美元與2.76億美元，自2015年以后呈逐年下降的趨勢。

       15.Bosutinibmonohydrate，博舒替尼一水合物

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規(guī)格：片劑，100mg、400mg與500mg

       FDA最早批準時間：2012年9月4日

       FDA批準的適應(yīng)證：慢性髓性白血病

       （2）原研核心專利情況

       ①化合物專利

       ZL01807202.X保護了包括博舒替尼在內(nèi)的氰基喹啉衍生物，但該專利因為未繳納年費而提前失效。

       ②水合物晶型專利

       CN200680031171.4要求保護博舒替尼一水合物晶型，但該申請已被撤回。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年，博舒替尼歷年的全球銷售額依次為0.71億、1.12億、1.65億、2.23億與2.92億美元。

       16.Regorafenib瑞戈非尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：拜耳

       劑型與規(guī)格：片劑，40mg

       FDA最早批準時間：2012年9月27日

       FDA批準的適應(yīng)證：

       ◆既往接受過以氟嘧啶、奧沙利鐵與伊立替康為基礎(chǔ)的化療與抗VEGF治療（若為RAS野生型，還需要既往接受過抗EGFT治療）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

       ◆既往接受過伊馬替尼與舒尼替尼治療的局部晚期、不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性胃腸道基質(zhì)瘤

       ◆既往接受過索拉菲尼治療的肝細胞癌患者

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利與晶型專利

       ZL200480021091.1保護了瑞戈非尼化合物，有效期截至2024年7月。

       瑞戈非藥用其水合物。

       FDA橙皮書中收載的US9957232的中國同族專利ZL200780037680.2主權(quán)項保護了瑞戈非尼一水合物，而權(quán)利要求2則保護了瑞戈非尼一水合物的晶型。

       ②制備方法專利

       FDA橙皮書中收載的US9458107的中國同族專利ZL201180019150.1保護了制備瑞戈非尼一水合物的方法，其有效期截至2031年4月。

       （3）市場現(xiàn)狀

       2014~2018年，瑞戈非尼的歷年全球銷售額依次為1.35億美元、1.56億美元、1.49億美元、1.67億美元與1.88億美元。

       17.CabozantinibS-malate，卡博替尼S-蘋果酸鹽

       （1）藥物基本信息

       原研方：Exelixis

       劑型與規(guī)格：膠囊，20mg、80mg；片劑，20mg、40mg與60mg

       FDA最早批準時間：2012年11月29日

       FDA批準的適應(yīng)證：甲狀腺髓樣癌、肝細胞癌、腎細胞癌

       （2）原研核心專利

       ①化合物專利：

       FDA橙皮書中收錄的US7579473保護了卡博替尼化合物，但該專利未進入中國。

       ②晶型專利

       FDA橙皮書中收錄的US8877776保護了特定XRD特征的卡博替尼L-蘋果酸鹽，但該專利中國同族專利申請CN201080012656.5尚在實質(zhì)審查中，其主權(quán)項要求保護卡博替尼L-蘋果酸鹽，在從屬權(quán)利要求中對晶型特征予以了限定。

       （3）市場現(xiàn)狀

       卡博替尼L-蘋果酸鹽2014~2018年的歷年全球銷售額依次為0.004億美元、0.02億美元、1.10億美元、3.89億美元與7.51億美元。