在經(jīng)歷了無數(shù)挫折之后，渤健迫切需要恢復(fù)投資者的信心，但絕對沒有人會預(yù)料到，該公司竟然會將一款本已被宣判死刑的β淀粉樣蛋白單抗aducanumab推向監(jiān)管之路。10月22日，渤健與衛(wèi)材聯(lián)合宣布，計(jì)劃在2020年初向美國FDA提交aducanumab的上市申請文件，消息發(fā)布后，渤健股價(jià)在盤前交易中暴漲近40%，市值激增150億美元達(dá)到560億美元，身價(jià)恢復(fù)至今年3月份。
今年的3月，渤健對外宣告，一項(xiàng)無效性中期分析顯示，aducanumab在2項(xiàng)關(guān)鍵III期研究EMERGE和ENGAGE均不大可能達(dá)到主要終點(diǎn)。但昨日，渤健披露了自3月份以來該公司對aducanumab項(xiàng)目的運(yùn)作細(xì)節(jié)，并表示“回想起來，我們之前的無效性分析結(jié)果是不正確的。”
渤健表示，公司并沒有把a(bǔ)ducanumab扔進(jìn)歷史的垃圾堆里，過去幾個(gè)月來一直忙碌于對aducanumab的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行細(xì)致分析。今年6月，公司與美國FDA舉行了一次“C類”會議，討論可能的推進(jìn)路徑。之后，就是昨日，舉行了第二次這樣的會議，會上與FDA討論了一份新的分析數(shù)據(jù)。根據(jù)會議討論結(jié)果，公司做出了于2020年提交aducanumab上市申請的決定。
問題的關(guān)鍵在于，針對上述兩項(xiàng)關(guān)鍵III期研究進(jìn)行的一項(xiàng)新的長期分析，其結(jié)果據(jù)稱是EMERGE研究獲得陽性結(jié)果，ENGAGE仍然是陰性結(jié)果，但后一項(xiàng)研究的亞組數(shù)據(jù)支持了EMERGE研究的陽性結(jié)果。至關(guān)重要的是，渤健聲稱其與FDA的互動表明分析結(jié)果支持aducanumab的上市申請。
雖然問題看起來很復(fù)雜，但渤健和衛(wèi)材開展的這項(xiàng)新的分析指出了一個(gè)之前已被廣泛認(rèn)同的簡單事實(shí)：如果一種抗β淀粉樣單抗治療劑量足夠高，治療時(shí)間足夠長，并且沒有不可逾越的**問題，那么它應(yīng)該能夠在足夠早期的阿爾茨海默氏癥患者顯示出一些效果。
渤健表示，對EMERGE和ENGAGE研究數(shù)據(jù)的分析方式在事后看來是不正確的，匯總數(shù)據(jù)的無效性評估僅考慮到了在2018年12月已完成18個(gè)月治療的受試者。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，這是正確的，但事后看來卻忽略了這樣一個(gè)事實(shí)，即最高劑量10mg/kg aducanumab治療的長期隨訪效果促使EMERGE研究獲得了積極的數(shù)據(jù)。在無效性分析時(shí)，EMERGE研究表現(xiàn)出積極的趨勢，ENGAGE研究并沒有，但兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)是相同的。渤健表示，當(dāng)時(shí)我們還不了解導(dǎo)致出現(xiàn)這些不同結(jié)果的驅(qū)動因素。
如果這個(gè)邏輯成立，那么兩次臨床協(xié)議修訂似乎破壞了無效性分析。第一次是在2016年7月，受試者由于血管性水腫（ARIA-E）副作用而暫停給藥；這些受試者被允許可恢復(fù)至最初指定的劑量下給藥。第二次是在2017年3月，允許先前接受6mg/kg或10mg/kg劑量治療的ApoE4攜帶者滴定至10mg/kg。這使得更多的患者暴露于10mg/kg劑量下，但關(guān)鍵問題是，無效性分析的截止時(shí)間2018年12月太早，高劑量aducanumab的治療效應(yīng)無法顯現(xiàn)出來。
因此，只有隨著更長時(shí)間的隨訪，EMERGE研究才顯現(xiàn)出10mg/kg劑量對主要終點(diǎn)——癡呆評定量表（CDR-SB）名義上的積極作用，但這種作用在ENGAGE研究中并沒有觀察到，盡管兩項(xiàng)試驗(yàn)中低劑量反常地顯示了對CDR-SB的類似作用。此次最新分析的全部數(shù)據(jù)將于12月舉行的老年癡呆癥臨床試驗(yàn)（CTAD）會議上公布。
除了這一分析的統(tǒng)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)性，美國FDA咨詢委員會也可能將注意力集中在aducanumab的**譜上。渤健表示，2項(xiàng)研究中最常見的不良反應(yīng)是淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常水腫（ARIA-E），發(fā)生在35%的受試者中。然而，大多數(shù)（四分之三）的ARIA-E患者在ARIA-E發(fā)作期間沒有出現(xiàn)癥狀，并且ARIA-E發(fā)作一般在4-16周內(nèi)消失，通常無長期臨床后遺癥。
根據(jù)BioPharmaDive的報(bào)道，在III期項(xiàng)目分析中失敗通常意味著藥物開發(fā)命運(yùn)的終結(jié)，諸如aducanumab死而復(fù)生的情況很少發(fā)生。不過，之前有FDA忽略混合試驗(yàn)結(jié)果而批準(zhǔn)一種“無效”藥物，或是看起來像是臨床失敗但在額外分析中被證明更為成功的藥物。其中一個(gè)例子是Dendreon公司的Provenge，這是一種早期的免疫腫瘤學(xué)藥物，與安慰劑相比并不能阻止前列腺癌患者的病情進(jìn)展速度，但卻莫名其妙地幫助患者存活的更久。另一個(gè)是阿斯利康的PARP抑制劑Lynparza，該公司之前幾乎就要放棄了這個(gè)新藥項(xiàng)目，直至一項(xiàng)回顧性分析顯示，該藥與安慰劑相比可以推遲BRCA突變卵巢癌患者的死亡或疾病復(fù)發(fā)時(shí)間。
渤健此次公布的aducanumab監(jiān)管計(jì)劃，無疑為全球AD患者帶來了新的希望，同時(shí)也為β淀粉樣蛋白理論的復(fù)興帶來了希望。如果獲得批準(zhǔn)，aducanumab將成為第一種可延緩AD患者認(rèn)知臨床下降的藥物，同時(shí)也將是第一種將改善的臨床結(jié)果與清除β淀粉樣蛋白聯(lián)系起來的藥物。
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