2019年第3季度，F(xiàn)DA藥品審評與研究中心（CDER）批準(zhǔn)了14個新藥，同比下降33.33%。這些新藥包括新藥申請NDA中的新分子實(shí)體（NME）和生物制品許可申請（BLA）。

       表1：2019年第3季度批準(zhǔn)的新藥匯總

       罕見病/孤兒藥（RareOR“Orphan”Diseases）

       2019第3季度已批準(zhǔn)的14個新藥中，7個新藥獲得了孤兒藥資格（O），占CDER批準(zhǔn)新藥的50%。罕見病有兩個特征，其一為患者人數(shù)少（美國為少于20萬人的疾??；歐盟為屬于5/10000的疾?。?；其二為危及生命和健康的嚴(yán)重疾病。

       優(yōu)先審評（PriorityReview）

       如果CDER確定藥品能夠有潛力對醫(yī)療保健做出實(shí)質(zhì)性推動，藥品將獲得優(yōu)先審評。藥品在6個月內(nèi)而不是標(biāo)準(zhǔn)的10個月內(nèi)審評。2019年第3季度獲批新藥中有10個被認(rèn)定為優(yōu)先審評（P），占批準(zhǔn)新藥的71.43%。

       CDER應(yīng)用多種監(jiān)管方法加快新藥研發(fā)和審批。這些方法除了優(yōu)先審評還包括：快速通道（FastTrack）、突破性治療認(rèn)定（Breakthrough）和加速批準(zhǔn)（AcceleratedApproval）。

       CDER近10來批準(zhǔn)的新藥數(shù)均在20個以上，2018年最多，達(dá)到59個。2019年前三季度CDER共批準(zhǔn)新藥27個，同比有些下降。

       圖1：2010~2019年CDER批準(zhǔn)的新藥匯總

       重點(diǎn)品種評述

       Xpovio（selinexor）

       7月4日，KaryopharmTherapeutics宣布FDA批準(zhǔn)Xpovio（selinexor）聯(lián)合地塞米松用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成人患者。這些患者已接受過四次或更多次治療，且對至少兩種蛋白酶體抑制劑、至少是兩種免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體來說是難治的。

       此次批準(zhǔn)是基于Ⅱb期STORM試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果，該研究的第2部分共涉及122名患者，包括83名患有硼替佐米難治的患者。該亞組的總體反應(yīng)率為25.3％，這些患者首次應(yīng)答的中位時間為4周，而中位持續(xù)時間為3.8個月。

       Recarbrio（Imipenem;cilastatin;relebactam）

       7月16日，默沙東宣布旗下新型抗生素Recarbrio已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)雜性尿路感染（cUTI）和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）。為了降低細(xì)菌的耐藥性并保證Recarbrio和其他抗菌藥物的有效性，Recarbrio僅被批準(zhǔn)用于治療或預(yù)防已確診的由易感細(xì)菌引起的感染。

       Recarbrio是Imipenem（亞胺培南）和cilastatin（西司他?。┖蛂elebactam（瑞來巴坦）的組合。亞胺培南是青霉烯抗菌藥，西司他丁是腎脫氫肽酶抑制劑，瑞來巴坦是β內(nèi)酰胺酶抑制劑。西司他丁限制亞胺培南的腎 臟代謝，并且不具有抗菌活性。

       亞胺培南在腸桿菌科和銅綠假單胞菌中與PBP2和PBP1B結(jié)合，進(jìn)而抑制青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），PBPs的抑制作用會導(dǎo)致破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。

       瑞來巴坦沒有內(nèi)在的抗菌活性，但可保護(hù)亞胺培南免受某些絲氨酸內(nèi)酰胺酶的降解，如巰基變異型酶（SHV）、替莫尼拉（TEM）、頭孢他昔單胺酶（CTX-M）、陰溝腸桿菌P99（P99）、假單胞菌源性頭孢菌素酶（PDC）和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）。

       Nubeqa

       7月30日，拜耳宣布美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Nubeqa?（darolutamide），用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。

       Darolutamide由拜耳和芬蘭醫(yī)藥公司OrionCorporation聯(lián)合開發(fā)。拜耳已經(jīng)在歐盟（EU），日本和其他國家提交了Darolutamide的上市申請。FDA的批準(zhǔn)是基于評估Nubeqa加雄激素剝奪療法（ADT）在Ⅲ期ARAMIS臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)，該試驗(yàn)證明無轉(zhuǎn)移生存（MFS）的主要療效終點(diǎn)有顯著改善。與安慰劑加ADT療法相比，Darolutamide治療組患者的中位無轉(zhuǎn)移生存期為40.4個月，而對照組為18.4個月。

       Darolutamide是一種非甾體雄激素受體拮抗劑。它具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，能夠與抑制雄激素受體（AR）以高親和力結(jié)合，并且表現(xiàn)出強(qiáng)力的拮抗活性。因此，它可以抑制雄激素受體功能和前列腺癌細(xì)胞的增殖。

       Turalio（pexidartinib）

       8月2日，美國FDA宣布，已批準(zhǔn)DaiichiSankyo的CSF1抑制劑Turalio（pexidartinib）用于治療手術(shù)改善無效的成人癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）。

       這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于來自120名癥狀性晚期TGCT患者的隨機(jī)III期ENLIVEN試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，主要終點(diǎn)是治療25周后的總反應(yīng)率（ORR）。結(jié)果顯示，Turalio治療組的ORR達(dá)到了38％，顯著高于安慰劑組。Turalio治療組的CR和PR率分別為15％和23％。

       pretomanid

       8月15日，美國FDA宣布，批準(zhǔn)由非盈利組織全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟（TBAlliance）開發(fā)的pretomanid上市，與貝達(dá)喹啉（bedaquiline）和利奈唑胺（linezolid）聯(lián)用，治療特定高度耐藥肺結(jié)核（TB）患者。這是近40年來FDA批準(zhǔn)的第三款抗肺結(jié)核新藥，也是第一款由非盈利組織開發(fā)并且上市的肺結(jié)核新藥。

       Pretomanid是一種新化學(xué)實(shí)體。它與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺構(gòu)成的組合療法的療效在名為Nix-TB的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中獲得了證明。參加這一試驗(yàn)的109名患者包括廣泛耐藥性TB患者，和對已有療法不耐受或無反應(yīng)的多重耐藥性患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受治療6個月之后，這一組合療法的成功率達(dá)到89%，顯著高于治療廣泛耐藥TB患者的歷史成功率。

       Inrebic（fedratinib）

       8月19日，新基（Celgene）宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)高度選擇性JAK2抑制劑Inrebic（fedratinib），用于中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原發(fā)性或繼發(fā)性（紅細(xì)胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）骨髓纖維化成人患者的治療。Inrebic通過FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，之前還被授予了孤兒藥資格。骨髓纖維化是一種嚴(yán)重的骨髓疾病，會破壞人體正常的血細(xì)胞生成。

       此次批準(zhǔn)，使Inrebic成為近十年來美國FDA批準(zhǔn)的首個骨髓纖維化新藥，將為患者提供一種新的每日一次的口服治療選擇。2011年，諾華公司的JAK1/JAK2抑制劑Jakafi（ruxolitinib）獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個治療骨髓纖維化的藥物。

       Xenleta（lefamulin）

       8月20日，NabrivaTherapeutics宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Xenleta（lefamulin）靜脈注射制劑和口服制劑，用于成人治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）。Xenleta2種制劑均通過FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，之前均被授予了合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）資格和快速通道資格。

       值得一提的是，Xenleta是近二十年來FDA批準(zhǔn)的第一款具有新作用機(jī)制的靜脈注射和口服抗生素，對CABP成人患者而言，代表了一種重要的、新的、短期的、經(jīng)驗(yàn)性的單藥治療方案。

       Xenleta的批準(zhǔn)，基于2項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究（LEAP-1，LEAP-2）的數(shù)據(jù)。這2項(xiàng)研究評估了靜脈注射制劑和口服制劑Xenleta相對于莫西沙星（moxifloxacin）治療CABP成人患者的療效和安全性。LEAP-1研究設(shè)計(jì)為可選擇從靜脈注射制劑轉(zhuǎn)為口服制劑，評估了Xenleta靜脈/口服治療5-7天與莫西沙星靜脈/口服治療7天（有或無利奈唑胺）的療效，2個治療組在3天后都可以選擇從靜脈/口服轉(zhuǎn)為口服。LEAP-2研究設(shè)計(jì)為一個短療程口服Xenleta，評估了Xenleta口服5天與莫西沙星口服7天的療效。LEAP-1研究中，Xenleta療效與莫西沙星（有或無利奈唑胺）相當(dāng)；LEAP-2研究中，Xenleta治療時間較莫西沙星少2天但療效相當(dāng)。2項(xiàng)研究中，Xenleta均被證明非劣效于莫西沙星，并且符合FDA和EMA治療CABP的主要和次要療效終點(diǎn)。研究中，Xenleta靜脈注射制劑和口服制劑均表現(xiàn)出良好的耐受性。

       Nourianz（istradefylline）

       8月28日，美國FDA宣布，批準(zhǔn)協(xié)和麒麟（KyowaKirin）株式會社開發(fā)的創(chuàng)新藥Nourianz（istradefylline）上市，作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，治療經(jīng)歷“關(guān)閉”期（“off”episodes）的帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）成人患者。“關(guān)閉”期時患者的藥物作用不佳，導(dǎo)致PD癥狀加劇，包括震顫和行走困難。Istradefylline是一種選擇性腺苷A2A受體拮抗劑。協(xié)和麒麟曾在2007年向美國FDA遞交這款新藥的上市申請，然而沒有獲得批準(zhǔn)。10余年之后，這款新藥終于獲批，有望幫助改善PD患者的生活質(zhì)量。

       Istradefylline治療處于“關(guān)閉”期PD患者的療效，在總計(jì)包含1143名患者的4項(xiàng)含安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。這些患者都在使用左旋多巴/卡比多巴。在這四項(xiàng)試驗(yàn)中，接受istradefylline治療的患者每天經(jīng)歷“關(guān)閉”期的時間與安慰劑組相比得到統(tǒng)計(jì)顯著縮短。