近日，羅氏在正在召開(kāi)的ESMO年會(huì)上公布了其PD-L1藥物Tecentriq 與化療聯(lián)合作為膀胱癌一線用藥與化療比較的IMvigor130 試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募1213位晚期膀胱癌患者，分三組分別使用T藥、化療、和T藥/化療組合。結(jié)果T藥/化療組合比化療顯著延長(zhǎng)PFS（8.2對(duì)6.3個(gè)月），雖然差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著但ESMO評(píng)論專家說(shuō)這個(gè)差異不一定能達(dá)到審批標(biāo)準(zhǔn)。T藥/化療組合和化療組OS分別為15.7 和13個(gè)月，但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著差異。應(yīng)答率兩組分別為 47% 和44% ，但復(fù)方組CR為13%、是其它兩組的2倍。復(fù)方組和化療組退組率均為34%，遠(yuǎn)高于T藥單方組的6%。
藥源解析
T藥此前已經(jīng)批準(zhǔn)通過(guò)加速審批通道上市用于部分膀胱癌患者的一線治療，但收益似乎主要來(lái)自PD-L1陽(yáng)性患者。去年FDA把標(biāo)簽縮小到PD-L1>5%的患者、即使患者無(wú)法耐受鉑類藥物。T藥的第一個(gè)適應(yīng)癥是二線膀胱癌、也是通過(guò)AA上市，但后來(lái)在一個(gè)叫做IMvigor211的三期臨床未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)化療、是最早顯示PD-1藥物局限的對(duì)照試驗(yàn)之一。PD-1藥物雖然令晚期肺癌的5年生存率提高3倍、晚期惡黑5年生存率達(dá)到50%以上，但在其它實(shí)體瘤的療效有限。一個(gè)主要原因是應(yīng)答率偏低、只有少數(shù)患者受益，人群選擇略有偏差則可能錯(cuò)過(guò)OS終點(diǎn)。
但是對(duì)PD-1藥物應(yīng)答患者可以有相對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)答，所以制藥界投入重金開(kāi)發(fā)此類藥物。這樣高強(qiáng)度投入史上少見(jiàn)，也在短時(shí)間內(nèi)基本清楚定義了PD-1藥物的適用范圍。這次ESMO除了K藥在三陰性乳腺癌手術(shù)前用藥顯著提高pCR外沒(méi)有太多PD-1藥物的驚喜，O藥被索拉非尼在一線HCC逼平、與Yervoy組合在一線肺癌也未能顯示比K藥單方更好療效。與努力顆粒歸倉(cāng)的PD-1藥物相比，PARP抑制劑似乎還有擴(kuò)展空間。這屆年會(huì)AZN、葛蘭素、和艾伯維公布的數(shù)據(jù)都顯示PARP抑制劑可以向BRCA變異以外的DNA修復(fù)缺陷人群擴(kuò)展，適應(yīng)癥也不僅限于卵巢癌。禮來(lái)和諾華的CDK4/6抑制劑也在HR+/HER-乳腺癌顯示生存優(yōu)勢(shì)， G1的同類藥物雖然號(hào)稱延長(zhǎng)三陰性乳腺癌患者生存期但這只是該試驗(yàn)探索性終點(diǎn)、主要終點(diǎn)其實(shí)被錯(cuò)過(guò)。
PD-1藥物最有效的適應(yīng)癥已經(jīng)基本被挖完。繼續(xù)大規(guī)模投入要受到邊際遞減效應(yīng)制約，不如轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)新機(jī)理藥物、以輔佐PD-1。比如這屆年會(huì)公布兩個(gè)ADC藥物在膀胱癌的早期臨床顯示較好前景。SGEN的nectin-4 ADC藥物enfortumab vedotin繼單方在二線膀胱癌產(chǎn)生41%應(yīng)答率后，本屆年會(huì)宣布與K藥組合在一線患者產(chǎn)生71%應(yīng)答率、13%為CR。Immunomedics的Trop-2 ADC藥物sacituzumab govitecan也在35 位PD-1藥物進(jìn)展膀胱癌患者產(chǎn)生29% 應(yīng)答率、包括兩例CR。本年度最熱門(mén)新藥之一、Kras抑制劑AMG510在CRC的應(yīng)答率雖然遠(yuǎn)不如NSCLC、只有8%應(yīng)答率，但也產(chǎn)生90%的疾病穩(wěn)定率。世界是PD-1、PARP抑制劑的，也是Kras、nectin抑制劑的，但歸根結(jié)底還是現(xiàn)在正在早期開(kāi)發(fā)的全新靶點(diǎn)藥物的。
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