溶解度是實現(xiàn)藥物在全身循環(huán)中所需濃度的重要參數(shù)之一，以實現(xiàn)所需的藥理反應[3]。水溶性差的藥物通常需要高劑量才能在口服后達到治療血漿濃度。低水溶性是新化學實體制劑開發(fā)和仿制藥開發(fā)中遇到的主要問題。

       溶解度的重要性

       口服是目前最方便和最常用的給藥途徑，因為它易于給藥，依從性高，成本低，無菌限制少，劑型設計靈活。因此，許多仿制藥公司傾向于生產(chǎn)生物等效口服藥物產(chǎn)品[1]。然而，口服劑型設計的主要挑戰(zhàn)在于其生物利用度差?？诜锢枚热Q于幾個因素，包括水溶性、藥物滲透性、溶出速率、首次通過代謝、系統(tǒng)前代謝和易受流出機制影響?？诜锢枚鹊偷淖畛Ｒ娫蚴侨芙庑圆詈蜐B透性低。

       溶解度對其他劑型如腸外制劑也有重要作用[2]。任何被吸收的藥物必須以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液體藥物制劑的首選溶劑。大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，水溶性差。

       在制藥工業(yè)中開發(fā)的新化學物質中，40%以上幾乎不溶于水。這些水溶性差的藥物吸收緩慢，導致生物利用度極差。溶解度問題是配方科學家面臨的一個重大挑戰(zhàn)[4]。提高藥物的溶解度從而提高其口服生物利用度是藥物開發(fā)過程中最具挑戰(zhàn)性的方面之一，尤其是口服給藥系統(tǒng)。

       低水溶性藥物在胃腸道水溶液中溶解度差、溶出率低，常導致生物利用度不足。特別是對于根據(jù)BCS的II類（低溶解度和高滲透性）物質，通過增加藥物在胃腸道中的溶解度和溶出率來提高其生物利用度。至于BCSⅡ類藥物，速率限制步驟是藥物從劑型中釋放，在胃液中的溶解度而不是吸收，因此增加溶解度反過來增加BCSⅡ類藥物的生物利用度[1,3,4]。

       低溶解度化合物的缺點包括吸收和生物利用度差、靜脈給藥的溶解度不足、導致開發(fā)成本和時間增加的開發(fā)挑戰(zhàn)、將負擔轉移到患者身上（頻繁的高劑量給藥）[2]。 

       溶解度改善技術

       溶解度改善技術可分為物理改性、藥物化學改性和其他技術。物理改性包括微?；图{米懸浮等粒徑減小，多晶型、非晶型和共晶等晶體習性的改性，共晶混合物等載體中的藥物分散，固體分散，固體溶液和低溫技術?；瘜W修飾包括pH值的變化、bufier的使用、衍生化、絡合和成鹽。其他方法。其它技術包括超臨界流體工藝，表面活性劑、增溶劑、助溶劑、親水性和新型賦形劑的使用，對于不同的水溶性差的藥物，根據(jù)其特性可選擇比較合適的溶解度改善技術。

       （1）粒徑減小

       藥物的溶解度通常與藥物的粒徑有內在的聯(lián)系，隨著粒徑的減小，比表面積增大，從而導致與溶劑的相互作用越大，以達到增大溶解度的目的。

       傳統(tǒng)的粒徑減小方法，如粉碎和噴霧干燥，依靠機械應力來分解藥物。然而，粉碎所固有的機械力，如研磨和研磨，通常會對藥物產(chǎn)品施加大量的物理應力，從而導致降解。在處理熱敏或不穩(wěn)定的活性化合物時，在粉碎和噴霧干燥過程中可能發(fā)生的熱應力也是一個值得關注的問題。對幾乎不溶性藥物使用傳統(tǒng)方法可能無法將溶解度提高到所需水平。

       微粉化是另一種常規(guī)的減小顆粒尺寸的技術。微粉化通過增大比表面積增加藥物的溶出速率，但不增加平衡溶解度。減小這些藥物的粒徑，導致比表面積增加，提高了它們的溶出率。微粉化不適合具有高劑量數(shù)的藥物，因為它不會改變藥物的飽和溶解度[5]。

       在目前的市場上，微粉化過程主要應用于灰黃霉素、黃體酮、螺內酯地奧司明和非諾貝特等藥物，微粉技術因其簡單易于操作得到了廣泛應用，是目前提高藥物溶解度的一種基礎手段。對于每種藥物，微粉化都能改善它們的消化吸收，因此它們的生物利用度和臨床功效。例如，微粉化非諾貝特在30分鐘生物反應介質中的溶出度增加了10倍以上（1.3%到20%）[6,7]。

       （2）固體分散

       固體分散的概念最初由Sekiguchi和Obi提出，他們在20世紀60年代初研究了磺胺類藥物和水溶性載體共晶熔體的生成和溶解性能[8]。固體分散體是指由至少兩種不同組分組成的一組固體產(chǎn)物，通常為親水性基質和疏水性藥物。在目前的國內市場中，對親水性介質的要求較為嚴格，對其**、與主體藥物相互作用以及自身穩(wěn)定性做了深入的研究，常見的親水性載體包括聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，PVP）、聚乙二醇（PEGs）、Plasdones630。而吐溫-80、二十二酸鈉、Myrj-52、Pluronic-F68和十二烷基硫酸鈉（SLS）等表面活性劑在固體分散體的配方中也占有一席之地。

       采用合適的親水性載體，如塞來昔布與聚維酮（pvp）和利托那韋與明膠的固體分散，可提高塞來昔布、氟烷三嗪和利托那韋的溶解度[9-11]。

       （3）納米混懸液

       納米懸浮技術已成為疏水性藥物高效給藥的一個有前途的候選技術。這項技術適用于難溶于水和油的藥物。納米懸浮液中固體顆粒的粒徑分布通常小于1微米，平均粒徑在200到600納米之間[12]。用于制備納米懸浮液的各種方法包括沉淀技術、介質研磨、水中高壓均勻化、非水介質中的高壓均勻化以及沉淀和高壓均勻化的組合[13]。

       （4）超臨界流體（SCF）過程

       另一種新型的增溶技術是超臨界流體（SCF）技術，近年來得到了越來越多的應用。超臨界流體是指溫度和壓力大于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Tp）的流體，它可以同時具有液體和氣體的性質。一旦藥物粒子溶解在SCF（通常是二氧化碳）中，它們就可以在大大減小的粒徑下再結晶。SCF工藝的靈活性和精密度使藥物微粒在很窄的粒徑范圍內（通常為亞微米級）實現(xiàn)了微粉化。目前的SCF工藝已經(jīng)證明能夠制造出直徑為5–200納米的納米顆粒懸浮液。

       （5）低溫技術

       為了提高藥物的溶出速率，人們開發(fā)了低溫技術。低溫技術可以通過噴射裝置的類型（毛細管、旋轉、氣動和超聲波噴嘴）、噴嘴的位置（液位以上或以下）和低溫液體的成分（氫氟烷、N2、Ar、O2和有機溶劑）來定義。低溫處理后，干粉可通過噴霧冷凍干燥、常壓冷凍干燥、真空冷凍干燥、冷凍干燥[14-16]等各種干燥工藝獲得。但低溫技術由于對條件和藥物穩(wěn)定性要求較為嚴格，因此目前的適用性仍然較差。

       （6）包裹體復合物形成技術 

       在眾多的溶解度增強技術中，包合物形成技術被更精確地應用于提高難溶性藥物的水溶性、溶出度和生物利用度。最常用的宿主分子是環(huán)糊精。環(huán)糊精糖基轉移酶（CGT）對淀粉的酶降解產(chǎn)生環(huán)狀低聚物環(huán)糊精（CDs）。如圖2所示，這些是非還原性、結晶性、水溶性和環(huán)狀低聚糖，由排列在具有疏水空腔和親水外表面的環(huán)狀甜甜圈中的葡糖單體組成。三種天然CDs是β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和β-環(huán)糊精[17]。根據(jù)藥物分子的結構和性質，它可以形成1:1或1:2藥物環(huán)糊精復合物，如圖3所示。以下簡要介紹了制備低水溶性藥物與環(huán)糊精包合物的各種技術。

       （7）膠束增溶

       使用表面活性劑改善難溶性藥物的溶出性能可能是最基本、最主要和最古老的方法，當然也是目前市場的主流方法。當表面活性劑的濃度超過其臨界膠束濃度（CMC，在大多數(shù)表面活性劑的0.05-0.10%范圍內）時，膠束的形成將藥物夾帶在膠束中。這被稱為膠束化，通常導致難溶性藥物的溶解度增加。表面活性劑還改善了固體的潤濕性，提高了固體分解成更細顆粒的速率[18]。

       常用的非離子表面活性劑包括聚山梨酸酯、聚氧乙基蓖麻油、聚氧乙基甘油酯、月桂基大甘油酯和低分子量聚乙二醇的單脂肪酸酯和雙脂肪酸酯。表面活性劑也常用于穩(wěn)定藥物溶解在其中的微乳液和懸浮液[19]。使用膠束增溶的難溶性化合物的例子是抗糖尿病藥物、格列齊特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、瑞格列奈、吡格列酮和羅格列酮[20]。

       （8）晶體工程

       溶出藥物的比表面積取決于其粒徑和被管腔液體潤濕的能力。操作技術可產(chǎn)生高度不均勻、帶電和內聚的顆粒，可能導致下游加工和產(chǎn)品性能出現(xiàn)問題。因此，晶體工程技術被開發(fā)用于藥物的可控結晶，以生產(chǎn)具有明確粒度分布、結晶習性、晶體形態(tài)（晶體或非晶）、表面性質和表面能的高純度粉末[21]。通過控制結晶條件（使用不同溶劑或改變攪拌或向結晶藥物溶液中添加其他成分），可以制備具有不同排列的晶體，被稱為多晶型，這也是目前市場最有爭議的一種技術，藥物多晶型案例最經(jīng)典的案例莫過于正大天晴和天津藥物研究院的“阿德福韋酯晶型專利無效宣告案”了。

       因此，同一藥物的多晶型可能會改變其物理化學性質，如溶解度、溶解速率、熔點和穩(wěn)定性。多態(tài)性對生物利用度重要性的一個典型例子是氯霉素棕櫚酸酯懸浮液。結果表明，穩(wěn)定的多晶型氯霉素棕櫚酸酯產(chǎn)生低血清水平，而亞穩(wěn)多晶產(chǎn)生了更高的血清水平時，對于相同的劑量給藥[22]。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)由土霉素的A型多晶型制成的片劑比B型多晶型片劑溶解速度慢得多[23]。A晶型的30min溶出度為55%，而B晶型為95%。

       體工程方法還包括制備水合物和溶劑以提高溶解速率。例如，格列本脲被分離為戊醇和甲苯溶劑化物，這些溶劑化物顯示溶解度和溶解速率高于兩種非溶解度多晶型[24]。水合物的溶解速度可能比無水形式快，也可能比無水形式慢。例如，無水茶堿的溶解速度快于其水合物形式[25]。在某些情況下，藥物的水合物形式可能顯示出比無水形式更快的溶解速度。與一水和無水紅霉素相比，發(fā)現(xiàn)二水紅霉素的溶出速率存在顯著差異[26]。一般來說，由于有機溶劑殘留物可能有毒，所以不希望在藥物和藥物中使用溶劑化物。

       晶體工程是提高溶解度和溶出率的一系列途徑，可通過對結晶過程和藥物活性成分的分子特性的深入了解而采用。這個過程包括在溶劑中溶解藥物，并通過添加抗溶劑劑（通常是水）以受控方式沉淀藥物，從而生成納米顆粒。

       藥物共晶為解決難溶性藥物問題開辟了一條新途徑。它們包含兩個或多個不同的分子，這些分子被排列成新的晶體形式，其性質往往優(yōu)于每一個獨立實體的性質。藥物共晶形成于分子或離子藥物和在環(huán)境條件下為固體的共晶形成劑之間[27]。這些方法是通過緩慢蒸發(fā)含有化學計量組分（共晶形成劑）的藥物溶液制備的；然而，升華、熔融生長或在球磨機中研磨兩個或多個固體共晶形成劑也是合適的方法[28]?？R西平：在穩(wěn)定性、溶出度、懸浮穩(wěn)定性和狗的口服吸收曲線方面，糖精共晶被證明優(yōu)于單用卡馬西平的晶體形態(tài)[29]。在Childs等人的另一項研究中，發(fā)現(xiàn)氟西汀琥珀酸共晶體在僅5分鐘后水溶性增加約兩倍[30]。據(jù)觀察，伊曲康唑L-蘋果酸共晶的溶出曲線與市售制劑相似[31]。

       傳統(tǒng)的結晶方法包括升華、溶液結晶、蒸發(fā)、熱處理、脫溶劑或研磨/研磨。這些正被晶體工程的新方法所取代，如SCF技術[32,33]，以產(chǎn)生具有所需溶解速率和穩(wěn)定性的藥物固體。熔體超聲結晶是另一項新興技術，它利用超聲波能量為疏水性藥物分子產(chǎn)生多孔快速溶解顆粒[34]。基于這些令人興奮的報道，晶體工程技術似乎需要更多的開發(fā)，以提高難溶性藥物的溶出速率。提高難溶性藥物溶解度的其他技術包括鹽的形成、溶劑介電常數(shù)的變化、藥物的化學修飾，使用水合物或溶劑化物，使用可溶性前體藥物，應用超聲波和球形結晶。

       總結 

       藥物溶出度是低水溶性藥物口服吸收的速率決定步驟，溶解度是藥物從胃腸道吸收的基本要求。上述各種技術單獨或組合可用于增強藥物的溶解度。正確選擇溶解度增強方法是確保良好制劑目標的關鍵，例如良好的口服生物利用度、減少給藥頻率、更好的患者依從性以及低生產(chǎn)成本。溶解度增強方法的選擇取決于藥物的溶解度、化學性質、熔點、吸收部位、物理性質、藥代動力學行為等藥物特性、片劑或膠囊劑等劑型要求、強度、即時性，或改性釋放等，以及監(jiān)管要求，如任何輔料和/或藥物的最大日劑量、批準的輔料、分析準確度等。