全面解析肺癌靶向治療藥物群像

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作者：菜菜來源：CPhI制藥在線

2019-10-09

作為有著"第一大癌癥"之稱的肺癌，到底有哪些分類，治療藥物又有哪些呢？今天，筆者來全面解析一下。

作為全球發(fā)病率最高的癌癥，肺癌一直是各大藥企研發(fā)的重點。從早先的阿法替尼、吉非替尼到現(xiàn)在的奧西替尼、奧美替尼以及大熱的O藥、K藥，可以發(fā)現(xiàn)這幾個藥物雖然都獲批肺癌這個適應(yīng)癥，但是具體獲批的肺癌類型卻不同。那么，作為有著"第一大癌癥"之稱的肺癌，到底有哪些分類，治療藥物又有哪些呢？今天，筆者來全面解析一下。

肺癌的發(fā)病率

無論是海外還是中國，肺癌都是發(fā)病率最高的癌癥，肺癌治療藥物也是各大藥企的研發(fā)重點。根據(jù)WHO統(tǒng)計，2018年全球預(yù)計有1810萬腫瘤新發(fā)患者，其中肺癌約209.4萬，占比11.6%。根據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計，2015年中國新發(fā)肺癌患者73.3萬，且以2%-3%的年增長率增加，其中85%是非小細胞肺癌，其中EGFR基因突變比例為28.20%，KRAS突變比例為6.00%，ALK為5.60%，ROS1為1.90%。以此類推，2019年ALK抑制劑的目標(biāo)人群約5萬人。

肺癌的分類

肺癌的分類是一個非常復(fù)雜的問題，要具體定義某種肺癌到底是什么類型，需要結(jié)合分型、分期和分子這3個方面信息來了解。

分型主要描述肺癌細胞長啥樣。根據(jù)肺癌細胞在顯微鏡下的形態(tài)特點，可以初步分為兩種類型：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。這兩種類型肺癌的生長特點、擴散風(fēng)險和治療方案均不相同，所以首先要區(qū)分開。

絕大多數(shù)肺癌是NSCLC，約占85%，NSCLC又能進一步被分為三類，分別是：腺癌、鱗癌和大細胞癌。其中腺癌是最主要的類型，約占非小細胞肺癌中的50%。

分期主要描述肺癌細胞擴散程度。在肺癌確診后，醫(yī)生用一系列檢查來判斷癌細胞是只在局部，還是已經(jīng)擴散到了淋巴結(jié)或身體其它器官，以此來決定肺癌的分期。

NSCLC和SCLC在專業(yè)的分期系統(tǒng)稍有不同，但為了交流方便，最終都可以被匯總為0期、I期、II期、III期或者IV期。I、II、III期里有時還會分A和B，比如IIA、IIIB期等。0期和I期預(yù)后最好，治愈率最高，而IV期就是通常說的晚期癌癥，說明癌細胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了其它組織或器官。

分子就是基因分型，肺癌根據(jù)基因突變類型主要分為EGFR突變、ALK突變和ROS1突變等，不同基因突變類型適用的靶向藥物也不同。

肺癌治療藥物的分類

目前靶向藥物主要針對NSCLC中的突變類型，因此這里只考慮NSCLC的靶向治療藥物。其中，按照肺癌分期來看，I、II、III期一般采用手術(shù)治療、化療、放療等傳統(tǒng)方法，IV期按照基因突變類型不同，可以分為不同的治療方法。

中國肺癌發(fā)病人數(shù)（估算）及IV期治療方案

（資料來源：NCCN，ASCO，假設(shè)新診斷肺癌中晚期占75%）

靶向治療和免疫治療藥物是肺癌兩大主流治療藥物，其中靶向治療藥物又分為小分子、大分子，小分子靶向治療藥物主要用于EGFR、ALK突變等NSCLC的治療，大分子靶向治療藥物主要是指VEGF/VEGFR單抗，免疫治療藥物是無明顯驅(qū)動基因患者的較好選擇，主要指PD-1/PD-L1。具體分類如下：

具體分類

（資料來源：FDA、NMPA）

肺癌基因突變分型及治療方案

（資料來源：FDA、Insight）

EGFR-TKI：三代奧希替尼躋身一線，國產(chǎn)me-too奧美替尼即將上市

EGFR突變是肺癌發(fā)病率較高的基因突變類型，目前國內(nèi)已陸續(xù)上市厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等一、二代EGFR-TKI，針對EGFR-T790M的三代EGFR-TKI也已在國內(nèi)獲批，用于一線治療。

在FLAURA試驗中，奧希替尼中位無進展生存期（mPFS）達到18.9月，遠超吉非替尼/厄洛替尼組的10.2月，躋身一線治療，但奧希替尼一線耐藥后治療方案尚無解。

國內(nèi)獲批的EGFR突變靶向藥物

（資料來源：CSCO）

此外，兩個國產(chǎn)三代EGFR-TKI，艾森的艾維替尼以及豪森的奧美替尼已經(jīng)提交上市申請，其中奧美替尼是奧希替尼me-too類產(chǎn)品，2019年4月提交上市申請且被納入優(yōu)先審評，有望快速獲批。從CDE公布的臨床試驗看，奧美替尼III期直接與吉非替尼"頭對頭"，沖刺一線用藥市場。艾力斯的艾氟替尼和貝達的BPI-7711也即將提交上市申請。

ALK-TKI：貝達恩莎替尼即將上市

ALK-TKI主要用于治療ALK陽性突變的NSCLC，目前全球也已經(jīng)上市了一、二和三代ALK-TKI。

NCCN指南推薦ALK+NSCLC一線治療藥物首選阿來替尼

（資料來源：NCCN，ELCC2019）

克唑替尼（2013年1月獲批）、塞瑞替尼（2018年5月獲批）和阿來替尼（2018年8月獲批）在國內(nèi)上市。其中，克唑替尼和阿來替尼用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，塞瑞替尼用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。

恩莎替尼有望成為全球第4個二代ALK-TK。恩莎替尼（英文名：Ensartinib，代號：X-396）是貝達藥業(yè)和控股子公司Xcovery共同開發(fā)的全新的擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的化合物，是一種新型強效、高選擇性的第二代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，貝達于2018年12月向NMPA提交恩莎替尼的上市申請，用于治療此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（恩莎替尼與ALK的結(jié)合力為克唑替尼的10倍，對克唑替尼耐藥突變體有效）。詳細信息請參閱筆者之前寫的文章："貝達下一個"埃克替尼"來了!首個國產(chǎn)ALK肺癌靶向藥恩莎替尼上市申請獲優(yōu)先審評"。

VEGF/VEGFR單抗：貝伐珠強強聯(lián)手，安羅替尼一鳴驚人

貝伐珠單抗聯(lián)合化療、EGFR-TKI及PD-L1等用于治療NSCLC已獲FDA批準(zhǔn)，與ALK-TKI聯(lián)用也處于臨床試驗階段。中國區(qū)貝伐珠單抗專利2019年到期，齊魯、信達生物均處于"已提交上市申請"狀態(tài)。

正大天晴安羅替尼三線治療晚期NSCLC，療效顯著。

安羅替尼三線顯著提高總生存期（月）