癌癥的耐藥性是至今癌癥治療的一大難題。臨床中經(jīng)常可以遇到腫瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化。腫瘤學家一直希望能夠快速對患者體內(nèi)出現(xiàn)的癌癥耐藥性機制進行檢測，從而可以確定對腫瘤仍然有效的藥物。
近日，來自于Broad研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省總醫(yī)院（MGH）、IBM研究院和其他組織的一組研究人員，通過一項對42名對靶向療法產(chǎn)生耐藥性的腸胃道癌癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤細胞產(chǎn)生抗藥性時，細胞同時發(fā)生多種而不是一種基因突變，產(chǎn)生了基因異質(zhì)性的多機制耐藥性。而液體活檢技術(shù)可以比組織活檢更好地捕獲獲得性耐藥性的基因異質(zhì)性。該試驗結(jié)果近期發(fā)表在Nature Medicine上。
組織活檢是當前癌癥診斷的主要方法，但它們具有侵入性，并且只能觀察到單個腫瘤中的一個位點。然而，腫瘤細胞，甚至是腫瘤周邊細胞，在遺傳上可以彼此不同。而液體活檢的對象是外周血循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），包括一系列腫瘤DNA片段，它有四個主要來源：循環(huán)腫瘤細胞、腫瘤細胞凋亡后釋放的DNA、腫瘤細胞壞死后釋放的DNA、外泌體。因此，液體活檢結(jié)合了來自多個腫瘤病變的信息，是一種很有前景的替代方案，但在臨床上使用還不多。
研究團隊對比了出現(xiàn)耐藥性的胃腸道癌患者的液體活檢和標準組織活檢結(jié)果。當患者出現(xiàn)耐藥性跡象時，研究人員使用液體和組織活檢，然后進行全外顯子測序。他們利用了Broad研究所開發(fā)的一套名為PhylogicNDT的計算工具來分析腫瘤DNA及其抗性突變。數(shù)據(jù)表明獲得性抗性是通常以腫瘤異質(zhì)性為特征，在多個病灶間具有區(qū)域和進化差異。液體和組織活檢的頭對頭比較顯示，在近80％的病例中，液體活檢挖掘出與耐藥性相關(guān)的臨床相關(guān)遺傳改變，這些改變未能被標準活檢識別。此外，該研究還提出了潛在的耐藥性分子機制，這可能為更個體化的新治療方案指明道路。
Broad研究所癌癥基因組計算分析小組主任，論文的共同通訊作者Gad Getz博士說：“值得注意的是，我們的分析發(fā)現(xiàn)幾乎所有患者不是產(chǎn)生了一種，而是同時產(chǎn)生多種耐藥機制，這種情況可能比我們之前想象的更為常見。這是一個真正的科學范式的改變，將迫使我們不僅重新思考抗癌藥物的生物學，而且還將重新思考未來如何在治療上應(yīng)對它。”但作者強調(diào)，需要規(guī)模更大，更全面的試驗來充分了解抗癌藥物的耐藥性。“為了真正確定癌癥抵抗機制的全部情況，我們需要更廣泛的研究，涵蓋各種藥物和癌癥類型。”
文章的另一共同通訊作者，哈佛大學醫(yī)學院、麻省總醫(yī)院副教授Ryan Corcoran博士表示：“這項試驗是迄今為止在研究癌癥耐藥性領(lǐng)域，規(guī)模的直接比較液體活檢和組織活檢的試驗。我們的試驗結(jié)果表明，液體活檢可能是評估患者腫瘤在對治療產(chǎn)生耐藥性后如何進化的首選臨床方式。”
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