躋身單藥一線治療肺癌？KEYNOTE-042中國研究數據亮眼

       在第20屆世界肺癌大會（WCLC 2019）上，研究人員公布了由默沙東（MSD）公司開發(fā)的重磅抗PD-1療法帕博利珠單抗（Keytruda，俗稱K藥），在KEYNOTE-042中國研究的最新數據。該研究由廣東省人民醫(yī)院副院長、廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授領銜。結果顯示，與中國晚期/轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療相比，帕博利珠單抗單藥治療可改善患者OS，且具有良好的安全性。這將為帕博利珠單抗躋身中國NSCLC單藥一線治療再添力證。

       由默沙東開發(fā)的抗PD-1療法帕博利珠單抗是免疫檢查點抑制劑領域的重磅藥物，它通過抑制PD-1受體介導的免疫抑制信號，讓人體中的T淋巴細胞能夠被激活并且攻擊腫瘤細胞。目前，該藥已經獲得美國FDA批準治療多種癌癥類型，同時也在中國獲批用于治療非小細胞肺癌和黑色素瘤。

       KEYNOTE-042是一項國際性、隨機、開放標簽的3期研究，旨在比較帕博利珠單抗單藥與標準鉑類化療治療局部晚期或轉移性PD-L1陽性（腫瘤比例評分TPS≥1%）非小細胞肺癌患者的療效。這些患者沒有EGFR或ALK基因突變，且沒有接受過針對晚期疾病的全身治療。主要終點是依次評估TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的總生存期（OS）。次要終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

       結果顯示，對于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠單抗與化療相比均改善了患者OS。在TPS為1%-49%的患者人群中，帕博利珠單抗對總生存期的改善同樣優(yōu)于化療（19.9 vs 10.7）。在至少接受過1次劑量的帕博利珠單抗（n=128）或化療（n=125）的患者中，3~5級藥物相關的不良事件（AE）發(fā)生率分別為17％和68％。

       ▲KEYNOTE-042中國研究數據（截圖來源：WCLC 2019摘要）

       這一研究結果表明，與中國晚期/轉移性NSCLC患者的一線治療相比，帕博利珠單抗單藥治療可改善患者OS，且具有良好的安全性，這也與全球研究的主要終點一致。

       靶向癡呆癥相關**?。cadia創(chuàng)新療法3期臨床試驗提前終止

       專注于解決中樞神經系統(tǒng)疾病醫(yī)療需求的Acadia Pharmaceuticals公司宣布，其用于治療癡呆癥相關**病（dementia-related psychosis）的pimavanserin，在關鍵3期試驗HARMONY中，達到了主要終點。Acadia計劃于2020年為pimavanserin提交補充新藥申請。鑒于目前尚無FDA批準的用于治療癡呆癥相關**病的藥物，因此pimavanserin有潛力成為用于該項適應癥的第一款獲批藥物。

       Pimavanserin是一款選擇性血清素受體反向激動劑（SSIA），能夠選擇性地靶向5-HT2A受體，降低它的基礎活性。在人體中，5-HT2A受體的活躍程度與幻覺相關。當它受到迷 幻 藥物或其他激動劑的刺激后，中樞神經系統(tǒng)就會由于興奮產生迷幻現(xiàn)象。而pimavanserin結合5-HT2A受體后能減弱它的活性，從而減少中樞神經系統(tǒng)的興奮程度，降低出現(xiàn)幻覺或妄想的風險。2016年，F(xiàn)DA批準該藥上市，治療帕金森病患者中的幻覺和妄想。

       3期試驗HARMONY旨在驗證pimavanserin在不同亞型的癡呆癥相關**病患者中，緩解幻覺或妄想的有效性和安全性。在12周的開放標簽穩(wěn)定期內，符合預先設定的緩解標準的患者被隨機分組進入隨后的雙盲期，或繼續(xù)接受pimavanserin，或轉換到安慰劑。試驗的主要終點是，在雙盲期間，癡呆癥相關**病的復發(fā)時間。試驗中期有效性分析顯示，與安慰劑相比，pimavanserin能統(tǒng)計顯著延長患者癡呆癥相關**病再度復發(fā)前的緩解持續(xù)時間，達到了試驗的主要終點?；谶@一結果Acadia公司提前終止了這一3期臨床試驗。

       AI助力藥物發(fā)現(xiàn)！Atomwise達成兩項合作

       基于人工智能技術的藥物設計公司Atomwise宣布，它通過分別與SEngine Precision Medicine和OncoStatyx公司合作，創(chuàng)立了兩家合資企業(yè)。與SEngine Precision Medicine的合作將使用從患者體內獲得的細胞培養(yǎng)的活體腫瘤類器官（organoid）模型，檢測個體化藥物分子的療效。與OncoStatyx的合作將開發(fā)三陰性乳腺癌相關蛋白的靶向抑制劑。

       Atomwise公司成立于2012年，其核心技術名為AtomNet，是一種基于深度學習神經網絡的虛擬藥物發(fā)現(xiàn)平臺技術。AtomNet就像一位人類化學家，使用強大的深度學習算法和計算能力，來分析數以百萬計的潛在新藥數據。AtomNet由一個虛擬大腦驅動，模仿了人類的視覺皮層，通過“學習”數百萬個關于藥物作用原理的數據，來對自己進行訓練。有了這一巨大的知識儲備之后，AtomNet的虛擬大腦可以應用它感知到的模式來預測假想藥物的有效性，并對現(xiàn)有藥物的用途提出一些令人驚喜的建議。

       Atomwise的AI技術可以對大量化合物進行篩選，從而識別和預測那些以高親和力結合的化學結構，讓藥物的研發(fā)不再受到化合物數量，以及創(chuàng)造和篩選這些化合物所需資源的限制。通過AI平臺對更多的分子進行評估，研究人員得以發(fā)現(xiàn)新的治療機會和全新的療法。在使用Atomwise的技術和協(xié)作工作流程后，在理論上可以將過去需要數年時間的藥物發(fā)現(xiàn)流程壓縮到數周或數月。

       與SEngine Precision Medicine的合作旨在通過“體外臨床試驗”創(chuàng)建癌癥靶向新療法——即利用從個體患者的腫瘤細胞繁衍并生長成的類器官來篩選數百種潛在的候選藥物以及藥物組合。SEngine將提供與癌癥生長相關的基因靶點，Atomwise將使用其AI程序開發(fā)個體化的小分子抑制劑，最后這些抑制劑將在類器官模型中進行測試。

       加持8億聽力損失患者！Frequency擬IPO再募1億美元

       據世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球有超過8億成年人患有聽力損失。日前，專注于利用人體先天生物學來修復或逆轉聽力損失的新銳公司Frequency Therapeutics向美國證券交易委員會遞交了IPO申請，擬募資1億美元。

       感覺神經性聽力損失是內耳中感覺毛細胞損傷和/或喪失的結果。這些內耳毛細胞一旦受損就不會自發(fā)再生。根據美國國立衛(wèi)生研究院的數據，大約90％的聽力損失患者會受到感音神經性聽力損失的影響。據了解，目前對于感音神經性聽力損失尚無獲批的治療方案。Frequency的主要在研藥物FX-322旨在誘導內耳中的休眠細胞生長新的毛細胞，從而恢復聽力功能。

       在FX-322的1/2期臨床研究中，F(xiàn)requency發(fā)現(xiàn)患者的單詞識別聽力功能有統(tǒng)計學意義的顯著改善，且患者對該藥物的耐受性良好。該公司計劃在第四季度開始2a期臨床試驗。這項研究將招募約96名患者，預計明年下半年會有研究的初步數據。

       目前，F(xiàn)requency已就FX-322的研究與安斯泰來（Astellas）達成合作協(xié)議，根據藥物開發(fā)和商業(yè)化的進展，F(xiàn)requency將最多可獲得6.25億美元的款項。

       “緝捕”特定非小細胞肺癌！德國默克MET抑制劑獲突破性療法認定

       德國默克（Merck KGaA）宣布，美國FDA授予其MET抑制劑tepotinib突破性療法認定，用于治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受鉑基化療治療后疾病繼續(xù)惡化。在此之前，tepotinib已經在日本獲得快速通道資格。

       Tepotinib是德國默克開發(fā)的一種高選擇性口服MET抑制劑，在MET過度表達或擴增的NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性。除了在治療NSCLC患者的臨床試驗中得到應用，tepotinib也在2期臨床試驗中治療肝細胞癌患者。

       該突破性療法認定是基于目前正在進行的名為VISION的2期臨床研究。共有73名經過組織活檢（TBx）或液體活檢（LBx）確認的攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉移性NSCLC患者參與該試驗。試驗數據表明，tepotinib可能改善這些患者的治療選擇。對于經過LBx確認的患者，獨立評審委員會（IRC）得到的總緩解率（ORR）為50%，研究人員的結果為55.3%。而對于通過TBx確認的患者，這兩個數據分別為45.1%和54.9%。從中位緩解持續(xù)時間（DOR）來看，對于經過LBx和TBx確認的患者，IRC給出的數字分別是12.4個月和15.7個月。對于這兩類患者，研究人員給出的結果分別是17.1個月和14.3個月。

       拯救低血糖者！Xeris 即用型胰高血糖素針劑獲FDA批準

       Xeris Pharmaceuticals宣布，F(xiàn)DA批準了其用于治療嚴重低血糖的即用型胰高血糖素Gvoke注射劑的上市申請。Gvoke有預填充針劑GvokePFS和救生筆GvokeHypoPen兩種施用裝置，可用于2歲以上的兒童患者以及成人患者。

       Xeris專有的配方技術XeriSol™和XeriJect™，分別使用非水相的非質子極性溶劑，和使用生物相容性稀釋劑“潤濕”粉末產生超濃縮、低體積的糊狀配方。無論是針對小分子還是生物大分子（蛋白質，抗體，**）都能實現(xiàn)高穩(wěn)定性和高溶解度的配方，以便肌肉或皮下注射。Xeris專有的配方技術克服了傳統(tǒng)配方的低穩(wěn)定性（需冷藏，需要用液體稀釋劑重構）和低溶解度（需要復雜溶解步驟，需要大的注射劑量）的不足之處，其中XeriJect™對生物大分子能達到超過400毫克/毫升的溶解度，而傳統(tǒng)配方的溶解度范圍是50–250毫克/毫升。

       FDA的批準是基于3項關鍵性3期試驗的結果。這些試驗驗證了Gvoke治療1型糖尿病導致的低血糖癥患者的有效性和安全性，以及實用性。無論是對兒童還是成人患者，Gvoke的有效率和成功率都接近。

       “絞殺”AML！新基創(chuàng)新療法顯著提高總生存期

       新基（Celgene）公司宣布，其在研DNA甲基轉移酶抑制劑CC-486，作為維持療法，在治療新確診的急性髓系白血?。ˋML）患者的3期試驗中，達到主要終點和關鍵性次要終點。新基公司預計在2020年上半年向監(jiān)管機構遞交新藥申請（NDA）。

       CC-486是一種DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMT inhibitor），它能夠在表觀遺傳學水平改變基因的表達，起到抑制癌細胞增殖的作用。除了在治療AML患者的臨床試驗中得到應用，CC-486也在2期臨床試驗中治療T細胞淋巴瘤患者，以及在2期和3期試驗中治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者。目前，CC-486尚未在任何國家獲得批準。

       共有472名AML患者參與該項名為QUAZAR AML-001的隨機雙盲、含安慰劑對照的3期臨床研究。這項研究旨在評估CC-486作為維持療法，在治療新確診的AML患者中的療效和安全性，參與試驗的患者已經通過誘導化療達到首次完全緩解（CR）或完全緩解兼部分血細胞計數緩解（CRi）。該研究表明，與安慰劑相比，接受CC-486維持治療的患者顯示出統(tǒng)計學意義顯著的總生存（OS）益處。CC-486可以顯著延緩無復發(fā)生存期（RFS），達到關鍵性次要終點。此外，CC-486還顯示出良好的安全性和耐受性。這一試驗的詳細數據將在未來的醫(yī)學會議上公布。

       大幅降低年復發(fā)率！諾華CD20抗體療效佳

       諾華（Novartis）在第35屆歐洲多發(fā)性硬化癥治療和研究會議（ECTRIMS）上，宣布了其人源化的CD20抗體ofatumumab（OMB157），在治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者的3期臨床試驗中的詳細結果，ofatumumab的表現(xiàn)優(yōu)于另一款治療RMS的常用藥。諾華公司預計將在年底向FDA遞交監(jiān)管申請。如果獲批，ofatumumab有望成為首款可在家自行使用的治療RMS的B細胞療法。

       Ofatumumab是一款完全人源化的CD20抗體。它通過與B淋巴細胞表面的CD20結合，能夠清除血液中B細胞，而這些細胞在MS患者中對激發(fā)自身免疫反應有重要作用。這款療法能夠讓患者每月一次，在家中通過皮下注射給藥。不但為控制病情提供了便利，而且可以更好地靶向淋巴節(jié)中的B細胞，減少對脾 臟中B細胞的損傷。在此前，ofatumumab已經獲得FDA批準作為白血病療法。

       共有1882例MS患者參與這一為期30個月的ASCLEPIOS試驗。該試驗包含兩項雙盲、隨機的3期優(yōu)越性臨床試驗，對比ofatumumab與teriflunomide治療RMS成人患者的安全性和有效性。研究的主要終點為截至研究結束時的年復發(fā)率（ARR）。試驗結果表明，與活性對照組相比，ofatumumab在兩項試驗中分別使MS的ARR分別降低50.5%和58.8%。其延緩疾病進展的關鍵性次要終點也得以滿足，與活性對照組相比，3個月后的MS確認殘疾進展風險（CDP）降低34.4%，6個月后的這一數字為32.5%。此外，ofatumumab的安全性與此前的2期研究數據保持一致。