比爾·班農(nóng)（Bill Bannon）是明尼蘇達(dá)州立法院的一名半退休法官。就在不久前，他剛剛打贏了人生中最重要的一場(chǎng)戰(zhàn)役——這場(chǎng)戰(zhàn)役發(fā)生的地方并不是比爾熟悉的法庭上，而是在他的身體里。

       2年前，醫(yī)生的一紙?jiān)\斷掀開(kāi)了戰(zhàn)役的序幕。比爾病了，而且病得很嚴(yán)重。他患上的是急性髓系白血?。ˋML），在他的骨髓里，突變的細(xì)胞像野草一樣瘋長(zhǎng)，正常的血細(xì)胞被壓得抬不起頭。比爾嘗試了骨髓移植，接受了無(wú)數(shù)次化療，卻始終沒(méi)能打敗癌細(xì)胞。醫(yī)生告訴比爾，傳統(tǒng)的治療手段已經(jīng)無(wú)能為力了。想要活命，他只能到臨床試驗(yàn)里碰碰運(yùn)氣。

       這像極了所有AML患者生活的縮影。作為過(guò)去40年里研究進(jìn)展最為匱乏的惡性血液癌癥之一，患上這種疾病，就等于被提前宣判死刑。

       顯微鏡下的不治之癥

       “血液粘稠、色似紅酒、上有白膜”。1827年，人們對(duì)白血病有了最初的認(rèn)識(shí)。隨后20年間，更多相似病例的上報(bào)，引起了人們對(duì)這種疾病的關(guān)注。1845年，被譽(yù)為“現(xiàn)代病理學(xué)之父”的魯?shù)婪?middot;魏爾肖（Rudolf Virchow）教授在顯微鏡下，第一次直觀地看見(jiàn)了患者血液的異常：正常人的血液中，有色的“紅血球”占據(jù)了絕大部分；但在白血病患者的血液里，充斥著大量無(wú)色或白色的小球體，白血病（leukemia）也因此得名。

       很快，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)白血病不是一種簡(jiǎn)單的疾病，而是幾種不同疾病的總稱。根據(jù)病情惡化的速度，科學(xué)家們?cè)斐隽?ldquo;急性白血病”和“慢性白血病”兩個(gè)詞。而根據(jù)出現(xiàn)突變的血細(xì)胞來(lái)源，白血病又被分為“髓系白血病”和“淋巴細(xì)胞白血病”。之后的幾十年里，科學(xué)家們又對(duì)白血病進(jìn)行了更為詳細(xì)的分類和分型，但搞清類別無(wú)助于白血病的治療。對(duì)于這類頑疾，尤其是急性白血病，人們始終沒(méi)有找到一種理想的治療方案。白血病也在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，被認(rèn)為是無(wú)解的絕癥。

       現(xiàn)代化療的誕生

       白血病治療領(lǐng)域的一大突破，最初來(lái)自一場(chǎng)偶然的意外。在上世紀(jì)50年代，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)給缺乏營(yíng)養(yǎng)的病人補(bǔ)充葉酸，可以讓他們的造血功能得到恢復(fù)。

       這一下子就讓人想到了白血病。前面我們提到，在白血病患者的血液里，大量無(wú)色或白色的小球體“擠掉”了紅血球的位置，這看起來(lái)多么像是造血功能出現(xiàn)異常??！那么讓這些患者補(bǔ)充葉酸，是不是也能治療白血病呢?

       波士頓兒童醫(yī)院的西德尼·法伯（Sidney Farber）醫(yī)生決心測(cè)試這個(gè)想法。他招募了一批罹患急性白血病的兒童，并為他們注射了葉酸。隨之，不幸的意外發(fā)生了，在病因尚未探明的半個(gè)多世紀(jì)前，貿(mào)然用藥起到了截然相反的效果——葉酸不但沒(méi)有阻止白血病的發(fā)展，反而加速了白血病的惡化。

       痛定思痛，法伯醫(yī)生提出了一個(gè)新的設(shè)想：既然給患者補(bǔ)充葉酸，會(huì)促進(jìn)白血病的惡化。那么，反過(guò)來(lái)使用葉酸拮抗劑，來(lái)抑制葉酸的作用，是不是就可以治療白血病呢？這一次，幸運(yùn)女神向他露出了微笑。使用一種叫做氨基喋呤（aminopterin）的藥物，法伯醫(yī)生成功緩解了白血病的病情，也首度讓人們看到了治療白血病的希望。

       用現(xiàn)在的角度看，氨基 喋 呤是一種化療藥物。因此，法伯醫(yī)生也被尊稱為“現(xiàn)代化療之父”。他的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)辟了白血病治療的新紀(jì)元。

       從“黃金療法”到骨髓移植

       盡管法伯醫(yī)生最初治療的是另一種白血病，這并不妨礙化療在AML的治療中開(kāi)花結(jié)果。其中，一種被稱為“7+3”的療法脫穎而出，受到了大量醫(yī)生們的歡迎。具體來(lái)看，這種療法由兩類化療藥物組成，一類是阿糖胞苷（使用7天），另一類常為柔紅霉素（使用3天），“7+3”療法也因此得名。

       在過(guò)去的40年里，這種化療方法被廣泛用于AML的治療。從效果上看，它能極大地降低患者在確診早期的死亡率。對(duì)于30歲以下的年輕患者，這一療法還能取得非常高的總體治愈率。在治療后，能夠存活10年以上的患者超過(guò)六成！因此，它也被稱作是治療AML的“黃金療法”。

       但黃金療法也有它的局限。高強(qiáng)度的化療雖然能有效地殺傷癌細(xì)胞，卻也會(huì)給患者帶來(lái)極為嚴(yán)重的毒副作用。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，如果患者年齡超過(guò)了75歲，那么在接受治療的30天內(nèi)，患者的死亡率高達(dá)三分之一！因此，這種療法也難稱完美。

       化療之外，另一些科學(xué)家則在其他領(lǐng)域?qū)ふ抑委煱籽〉南Ｍ?0世紀(jì)60年代，首例人體腎移植大獲成功給科學(xué)家?guī)?lái)了靈感。科學(xué)家不禁設(shè)想：既然器官可以移植，那么由骨髓產(chǎn)生的造血細(xì)胞呢？如果先用什么方法殺死作惡的癌細(xì)胞，再將正常造血細(xì)胞移植進(jìn)患者體內(nèi)，不就能使他們的血液恢復(fù)正常，實(shí)現(xiàn)治愈疾病的目的了嗎！

       美國(guó)科學(xué)家唐納爾·托馬斯（Edward Donnall Thomas）教授是將這個(gè)想法付諸于實(shí)踐的第一人。不幸的是，他的嘗試一開(kāi)始就遭遇了挫折，在第一批進(jìn)行骨髓移植的6名患者中，只有2名順利完成了移植，并且他們都沒(méi)能活過(guò)100天。在之后的試驗(yàn)中，骨髓移植也沒(méi)有如理論設(shè)想的那般順利發(fā)展。從1969年到1974年，接受移植的54位患者沒(méi)有一名能夠長(zhǎng)期存活……移植后的感染、排斥反應(yīng)和凝血異常，都有可能危及患者生命。

       成功率持續(xù)沒(méi)有起色，讓當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)把骨髓移植看作是白血病治療的一種無(wú)奈之舉，也讓患者和醫(yī)生聞之色變。但托馬斯教授并沒(méi)有因此放棄。盡管54例試驗(yàn)全部以失敗告終，但其中6位患者的白血病癥狀曾短暫地完全消失，這讓他依舊保有一絲希望。

       隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)術(shù)后感染和排斥反應(yīng)是導(dǎo)致試驗(yàn)失敗的主要原因，為此他們不斷改善骨髓移植的操作程序，并提高手術(shù)的環(huán)境和條件。比如：把移植后的患者安置在無(wú)菌病房；輸注從馬身上得到的抗胸腺細(xì)胞球蛋白來(lái)抑制排異反應(yīng)；將實(shí)驗(yàn)室搬入當(dāng)時(shí)設(shè)備先進(jìn)的癌癥研究中心。

       短短3年后，接受移植的晚期急性白血病患者的生存率終于從0提高到了13%，跨出了從無(wú)到有的第一步！此后骨髓移植對(duì)白血病的治療效果逐步提升。到上世紀(jì)70 年代末，超過(guò)一半接受骨髓移植的患者重獲健康。對(duì)治療方法有限的AML患者而言，骨髓移植更是成為了治療的“終極大招”。

       可并不是所有患者都能受益于骨髓移植。在實(shí)際操作上，醫(yī)生們往往會(huì)先用化療或放療來(lái)清除患者體內(nèi)的癌細(xì)胞。但這些方法“敵我不分”，會(huì)對(duì)身體造成極大的負(fù)擔(dān)，不是每一名患者都可以承受。而對(duì)于癌細(xì)胞沒(méi)有被清除干凈的患者，骨髓移植也不能帶給他們幫助。另外，即使在治療條件成熟的今天，骨髓移植也是一種高風(fēng)險(xiǎn)性的手術(shù)，存在一定手術(shù)失敗和術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       對(duì)AML治療的探索又一次走進(jìn)了困局。

       如流星閃過(guò)的“魔法子 彈”

       很少有惡性疾病的治療方法多年保持不變，AML是其中的例外。在之后長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的時(shí)間里，化療和骨髓移植是AML患者為數(shù)不多的選擇，耐受性差、復(fù)發(fā)率高依然是懸在AML患者頭上的達(dá)克摩斯之劍。綜合來(lái)看，患者的5年生存率僅有27%，如果是60歲以上的老年患者，5年生存率更是不到10%，令人絕望。

       上世紀(jì)80年代之后，分子生物學(xué)的快速進(jìn)步，讓科學(xué)家們?cè)谖⒂^世界的探索中取得了新發(fā)現(xiàn)。他們找到了一種特殊的蛋白CD33，它只存在于骨髓性白血病細(xì)胞上，健康造血細(xì)胞上卻沒(méi)有它的身影。如果以CD33蛋白為靶發(fā)射一顆子 彈，就不會(huì)發(fā)生放、化療下“敵我不分”的情況，而能實(shí)現(xiàn)對(duì)白血病細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊。

       沿著這個(gè)思路科學(xué)家們不斷鉆研，得到了專殺AML細(xì)胞的“魔法子 彈”Mylotarg。它是由抗CD33蛋白單克隆抗體和卡奇霉素兩部分組成的抗體偶聯(lián)藥物，前者可以與CD33蛋白結(jié)合，發(fā)揮定位的作用；后者是具有強(qiáng)**的細(xì)胞毒素，發(fā)揮子 彈的作用。

       早期的臨床試驗(yàn)表明，相對(duì)其副作用，Mylotarg給患者帶來(lái)的療效更為顯著?？偟膩?lái)看，30%患者體內(nèi)的血細(xì)胞能夠恢復(fù)正常。更讓人驚喜的是，在5年生存率極低的60歲以上老年患者中，有超過(guò)四分之一可從Mylotarg的治療中獲益。

       2000年，在腫瘤藥物咨詢委員會(huì)的建議下，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Mylotarg上市，用于治療60歲以上，首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)的AML患者。對(duì)于經(jīng)不住化療的患者來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是個(gè)令人欣喜的好消息！然而，在上市后進(jìn)行的更大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，“魔法子 彈”的“魔法”不再那么神奇。數(shù)據(jù)顯示，Mylotarg與化療聯(lián)用，并沒(méi)有取得比單獨(dú)化療更顯著的療效。同時(shí)，它的副作用也出現(xiàn)了增加。劇情急轉(zhuǎn)直下，讓Mylotarg在獲批10年后黯然離開(kāi)市場(chǎng)。

       對(duì)癥下藥的幕后功臣

       幸運(yùn)的是，科學(xué)家們從未停下對(duì)AML的探索。當(dāng)業(yè)界陷入困頓的時(shí)候，基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步讓人們對(duì)疾病治療有了新的認(rèn)知。2008年，科學(xué)家們對(duì)一位AML患者的基因進(jìn)行了測(cè)序，通過(guò)與正?；蚪M進(jìn)行比對(duì)，科學(xué)家們最終發(fā)現(xiàn)10個(gè)可能與AML形成和進(jìn)展有關(guān)的基因突變。值得一提的是，這也是人類首次對(duì)癌癥基因組進(jìn)行完全DNA測(cè)序。這一開(kāi)創(chuàng)性工作，為科學(xué)家更好的找到癌癥基因，并對(duì)癥下藥提供了新思路。

       此后，隨著全基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，研究人員在更大量的樣本中，發(fā)現(xiàn)了與AML進(jìn)展有關(guān)，或影響AML預(yù)后的基因突變，針對(duì)其中關(guān)鍵突變的靶向藥物研發(fā)也進(jìn)入了快車道。2017年之后，停滯了40年的AML治療終于迎來(lái)了曙光。

       沖破黑暗的“第一道光”，是針對(duì)FLT3基因突變的靶向藥物Rydapt。在所有AML患者中，有25-30%的比例攜帶FLT3基因突變。作為一種激酶，當(dāng)FLT3發(fā)生突變時(shí)，往往會(huì)加速白血病病情的發(fā)展，同時(shí)增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)抑制FLT3，Rydapt能夠控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，甚至誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

       臨床試驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用Rydapt與化療，可以明顯延長(zhǎng)患者的生命，使他們的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%！基于這些結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Rydapt上市治療帶有FLT3基因突變的AML患者。這也體現(xiàn)了基因檢測(cè)對(duì)于藥物研發(fā)和疾病治療的重要性。

       快一點(diǎn)，再快一點(diǎn)

       沿襲精準(zhǔn)治療理念，更多新藥在研發(fā)人員們的努力下加速誕生，來(lái)到了患者身邊。在Rydapt獲批的短短幾個(gè)月后，由新基（Celgene）與Agios公司合作研發(fā)的Idhifa也獲批上市，這款新藥針對(duì)的靶點(diǎn)是突變的IDH2蛋白。IDH2蛋白是一種酶，在人體細(xì)胞能量代謝中起到了重要催化作用。IDH2基因突變會(huì)抑制正常的血細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致過(guò)多不成熟的血細(xì)胞產(chǎn)生。在AML中大約有8%-19%的患者帶有IDH2突變。

       Idhifa是一種IDH2抑制劑，也是首個(gè)上市的致癌代謝物合成抑制劑，通過(guò)阻斷發(fā)生突變的IDH2蛋白，間接起到抑制腫瘤作用。臨床試驗(yàn)表明，在疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)、且缺乏有效療法的AML患者中，有23%的比例在Idhifa的治療下，血細(xì)胞可以完全恢復(fù)正常。要知道在此之前，AML多次復(fù)發(fā)幾乎和死亡劃等號(hào)！

       基于臨床中的優(yōu)異表現(xiàn)，Idhifa曾被FDA授予突破性療法認(rèn)定，并于2017年8月經(jīng)優(yōu)先審評(píng)批準(zhǔn)上市。2018年，Idhifa還斬獲了有“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的蓋倫獎(jiǎng)，以表彰它為改善人類健康做出的杰出貢獻(xiàn)。作為Agios的長(zhǎng)期合作伙伴，藥明康德也非常高興能夠協(xié)助加速Idhifa的上市，讓它造福更多患者。

       在Rydapt和Idhifa相繼上市之后，AML治療領(lǐng)域迎來(lái)了藥物大爆發(fā)。截止2018年底，AML新藥數(shù)量已經(jīng)達(dá)到8個(gè)，其中既包括多個(gè)獲突破性療法認(rèn)定的靶向藥物，也有40年來(lái)化療領(lǐng)域的重大突破，給AML患者群體的生存狀態(tài)帶來(lái)了改善。

       結(jié)語(yǔ)

       讓我們回到故事的開(kāi)篇。在最初接受骨髓移植后，比爾的癥狀一度曾得到過(guò)有效控制。但不久后，容易復(fù)發(fā)的AML又卷土重來(lái)，將他逼到了死亡的懸崖邊。更可怕的是，比爾被確診帶有FLT3基因突變，這意味著他的病情進(jìn)展會(huì)比其他AML患者更快。作為生命的最后一搏，在醫(yī)生的推薦下，比爾參加了一項(xiàng)針對(duì)FLT3突變的新藥臨床試驗(yàn)。如果這款新藥不起效，他的生命將只剩下最后幾個(gè)月，最多也不超過(guò)一年。

       但比爾是幸運(yùn)的。復(fù)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這款還在研究之中的新藥分子成功殺死了癌細(xì)胞。移植入他體內(nèi)的健康細(xì)胞，也成功地從AML的復(fù)發(fā)中存活了下來(lái)。如今，比爾的體內(nèi)只能檢測(cè)到很少的FLT3基因突變。來(lái)自捐贈(zèng)人的細(xì)胞，正在他體內(nèi)源源不斷地生成新的后代，讓比爾得到了治愈。

       化療、骨髓移植、靶向藥物……比爾的故事本身就是半個(gè)多世紀(jì)來(lái)人類智慧的結(jié)晶。在見(jiàn)證科學(xué)奇跡的同時(shí)，我們也對(duì)未來(lái)充滿期望——目前能夠得到有效治療的患者，比例還不是非常高。面對(duì)未來(lái)，依然存在大量未竟醫(yī)療需求亟待滿足。為此，我們也期待攜手同仁，繼續(xù)不懈探索，將更多創(chuàng)新療法帶給全球病患。