藥猶兵也。兵能衛(wèi)人之死，不能養(yǎng)人之生；藥能去人之病，不能肥人之肉。故養(yǎng)生在人牧，肥肉在谷食。無病而服藥，猶不亂而設(shè)兵也。

        ——《叔苴子內(nèi)篇卷四》

        20世紀(jì)70年代以前治療消化性潰瘍主要靠“抗酸劑”，主要種類是一些無機弱堿，口服后能夠直接中和胃酸，可減弱或解除胃酸對潰瘍面的刺激和腐蝕作用。此類藥物的優(yōu)點是價格較便宜，效果較明顯；但缺點是作用時間較短，一天需多次服藥，無力抑制夜間胃酸分泌高峰，因此單用抗酸劑潰瘍愈合率低。目前所用的新一代抗酸藥“鋁碳酸鎂”不僅可以中和胃酸，同時還可以起到保護粘膜的作用，性質(zhì)上得到了極大的改善[1]。

        隨之而來的是H2受體拮抗劑（H2RA），即俗稱的“替丁”類藥物，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。這些在20世紀(jì)80年代普及的藥物，在當(dāng)時被大家公認為可以提供安全、高效的抑酸作用。然而使用不久就發(fā)現(xiàn)到，由于影響H2受體的因素較多，患者個體的差異性較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性不佳等問題[2]。

        到20世紀(jì)90年代，研究學(xué)者將研究重點集中到了質(zhì)子泵抑制劑[3]（protonpumpinhibitor,PPI)上。第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑，于1988年由阿斯特拉公司開發(fā)上市。繼奧美拉唑之后，全世界相繼開發(fā)了蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑等多個質(zhì)子泵抑制劑。PPI的高效優(yōu)勢在于它能夠更直接地抑制胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)，療效顯著優(yōu)于其他抑酸劑，同時解決了耐受性等諸多問題，受到了患者的一致青睞[4]。

        “質(zhì)子泵抑制劑”簡介

        質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitor，PPI）是目前抑制胃酸分泌作用最強、療效的一類藥物。目前臨床常見的本類藥物有奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等，本藥常用于消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓艾綜合征以及上消化道出血，與阿莫西林、克拉霉素等藥物聯(lián)用治療幽門螺桿菌感染。

        質(zhì)子泵抑制劑（PPI）自二十世紀(jì)八十年代引入以來，廣泛應(yīng)用于反流性食管炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸道疾病，堪稱消化科醫(yī)生的「殺手锏」。

        苯并咪唑衍生物奧美拉唑是第一個臨床上使用有效的PPI，隨后引入的其他苯并咪唑PPI包括蘭索拉唑，泮托拉唑和雷貝拉唑等等，均具有弱堿性。所有這些質(zhì)子泵抑制劑均是由兩個雜環(huán)部分組成，即吡啶和苯并咪唑部分–兩者間通過甲基亞磺?；B接。質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是由兩個部分組成的弱堿基，其中主要pKa為約4.0的取代吡啶允許在壁細胞的分泌小管中選擇性積累，并且苯并咪唑具有第二pKa約1.0[5]。

        “質(zhì)子泵抑制劑”的機理剖析

        胃H+-K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵，位于胃壁細胞的胃角膜腔側(cè)。其功能是泵出H+(質(zhì)子)，使之進入胃黏膜腔，提高胃內(nèi)的酸度，作為交換，將K+泵入胃壁細胞。壁細胞還存在另外的離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，將K+和Cl-同時排到胃膜腔內(nèi)，總的結(jié)果是保持胃內(nèi)的HCl水平，處于一個正常的生理水平[6]。

        H2RAs與壁細胞的基底外側(cè)質(zhì)膜上的組胺H2受體競爭性結(jié)合并抑制組胺與這些受體的結(jié)合，導(dǎo)致主要在夜間抑制胃酸分泌，因為此時組胺刺激的酸分泌是重要的。H2RAs不能有效地抑制胃酸的分泌，這是在考慮到餐后酸分泌重要的胃泌素或乙酰膽堿誘導(dǎo)刺激作用。當(dāng)?shù)谝粍┝亢笱獫{中的濃度增加時，H2RA的酸抑制作用迅速出現(xiàn)。然而，與許多類型的受體拮抗劑一樣，H2RAs在重復(fù)給藥僅約2周后表現(xiàn)出逐漸減弱的酸抑制，即耐受現(xiàn)象[7]。因此，H2RAs被認為是“短距離短跑運動員”和“不長距離馬拉松運動員”。

        在壁細胞處于非活動狀態(tài)時，細胞漿內(nèi)有大量小管泡，質(zhì)子泵（即H+-K+-ATP酶）便貯存在小管泡膜內(nèi)，當(dāng)受到化學(xué)的、神經(jīng)的、激素的刺激后，壁細胞內(nèi)的小管泡迅速與分泌小管相融合，質(zhì)子泵轉(zhuǎn)移到小管膜上，并在有氧代謝中高能磷酸鍵產(chǎn)生的能量的參與下，將H+從pH為70.4的壁細胞漿中跨梯度轉(zhuǎn)運到pH為10.0的分泌小管管腔內(nèi)，最后進入胃腔。當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑進入血液后，可自由通透生物膜，進入到壁細胞的分泌小管、小管泡腔的酸性環(huán)境中，立即與H+結(jié)合，且不再能透過生物膜。與H+結(jié)合后，質(zhì)子泵抑制劑立即代謝產(chǎn)生活性產(chǎn)物亞磺酰胺，后者與質(zhì)子泵中的α亞單位中的半胱氨酸殘基形成二硫鍵結(jié)合。當(dāng)質(zhì)子泵受到抑制時，由于阻斷了胃酸形成的最終步驟，所以，不論是基礎(chǔ)胃酸分泌，還是各種形式引起的應(yīng)激性胃酸分泌，都能受到有效的抑制。因此，這類藥物抑酸完全、作用強、維持時間長，對消化性潰瘍的療效較高，療程較短，對潰瘍愈合的時間比比受體阻滯劑快[8]。

        “合理”用藥

        所有臨床藥物都具有治療和副作用，包括PPI。由于可用PPI的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，因此藥物的不良反應(yīng)也相似，可分為2種類型，即與酸抑制相關(guān)和無關(guān)的類型。在長期PPI治療期間觀察到大多數(shù)與酸抑制相關(guān)的不良反應(yīng)，而在長期患者和短期治療患者中觀察到與酸抑制無關(guān)的那些不良反應(yīng)[9]。

        因此可以看出，目前可用的所有PPI都顯示出有益和不利的影響。當(dāng)我們決定PPI的潛在給藥時，應(yīng)當(dāng)確認PPI治療的適當(dāng)適應(yīng)癥是第一步。PPIs治療GERD，胃十二指腸潰瘍和根除幽門螺桿菌的有益治療效果非常明顯，而對于功能性消化不良患者和食管過敏患者的癥狀改善效果有限。PPI對功能性胃灼熱病例的癥狀改善無效。因此，當(dāng)給予患有功能性消化不良，食道超敏反應(yīng)或功能性胃灼熱的患者時，必須注意潛在的不良反應(yīng)，即使報告的風(fēng)險較低。為了獲得很小的治療益處，應(yīng)該避免低的不良反應(yīng)風(fēng)險。另一方面，當(dāng)預(yù)期的治療效果足夠大時，可以接受低的不良反應(yīng)風(fēng)險。因此，預(yù)期的治療效果必須始終與可能的不良事件相平衡[10]。

        “質(zhì)子泵抑制劑”市場

        質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)在治療消化性潰瘍領(lǐng)域處于統(tǒng)治地位,市場占比達到90%,根據(jù)PDB數(shù)據(jù),2016年我國質(zhì)子泵抑制劑總體市場銷售額超過73.34億元，市場份額十分巨大[11]。

        目前，國內(nèi)已上市的質(zhì)子泵抑制劑包括泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑。據(jù)國內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2016年，洋托拉唑銷售額19.5億元、蘭索拉唑19.0億元、奧美拉唑14.1億元、埃索美拉唑9.93億元、雷貝拉唑6.22億元、艾普拉唑片1.52億元。其中艾普拉唑是第一個由中國自主研發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑，填補了國內(nèi)空白。

        作為新一代PPI,藥物性狀可與埃索美拉唑媲美,未來有望占據(jù)較大市場份額,成為對標(biāo)雷貝拉唑和埃索美拉唑的重磅產(chǎn)品。

        參考文獻

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