近日，The Medicines公司在2019歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC）上公布了PCSK9靶向RNAi長(zhǎng)效藥物Inclisiran三期臨床（ORION-11）結(jié)果。該研究證明Inclisiran耐受性好、安全性高等特點(diǎn)，且患者一年只需要接受兩次皮下注射，即可顯著保持長(zhǎng)效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。這一成果受到了醫(yī)藥界及患者廣泛的關(guān)注，Inclisiran也被視為降脂領(lǐng)域他汀類（如立普妥）藥物之后取得的重大進(jìn)步。下面，筆者為大家梳理一下最為關(guān)注的焦點(diǎn)。
一．Inclisiran及其臨床研究
Inclisiran是生物制藥公司The Medicines Company開(kāi)發(fā)的一種RNAi療法，也是小干擾RNA類別中的首個(gè)降膽固醇療法，靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。Inclisiran作用機(jī)制如圖一所示，其可顯著降低肝 臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇的能力，從達(dá)到降脂的功效。
圖一 Inclisiran作用機(jī)制
此次披露的ORION-11臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組患者達(dá)1617位?；颊呷虢M后，在0月、3月各皮下注射一次Inclisiran（300mg），此后每6個(gè)月皮下注射一次（300mg）。研究結(jié)果顯示，a.經(jīng)安慰劑校正后inclisiran組低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低達(dá)54%（p＜0.0001）；b.治療第90天至第540天，經(jīng)安慰劑校正后Inclisiran組時(shí)間-平均低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低達(dá)50%（p＜0.0001）。
安全性方面，安慰劑組和inclisiran組僅在致死性和非致死性心肌梗塞（2.7% vs 1.2%）以及致死性和非致死性卒中（1.0% vs 0.2%）有差異；在嚴(yán)重不良事件（22.5% vs 22.3%）、死亡率（1.9% vs 1.7%）、惡性腫瘤（2.5% vs 2.0%）及肝功能相關(guān)指標(biāo)上均相似，臨床相關(guān)注射部位反應(yīng)發(fā)生率很低（0.5% vs 4.7%）。這些數(shù)據(jù)證明了Inclisiran較現(xiàn)有降脂藥物在安全性方面的優(yōu)勢(shì)。
此外，The Medicines公司透露Inclisiran的另外兩項(xiàng)III期研究（ORION-9、ORION-10）也正在順利進(jìn)行，將于近期公布研究數(shù)據(jù)并將快速布局上市申請(qǐng)。
二．PCSK9抑制劑帶來(lái)的降脂藥"后他汀時(shí)代"
我們前面提到，inclisiran是一款新型PCSK9抑制劑。PCSK9是一種肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶，在血液中循環(huán)可與LDL受體(LDL-R) 結(jié)合并形成復(fù)合體，而后被肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面LDL-R數(shù)量下降；LDL-R是肝細(xì)胞從血液中攝取并代謝LDL的關(guān)鍵因子，因此，PCSK9可升高LDL-C水平。現(xiàn)有研究表明，攜帶PCSK9功能增益性基因突變的人群，其機(jī)體內(nèi)LDL-C水平顯著增加; 反之，PCSK9 功能喪失性突變則可降低機(jī)體內(nèi)LDL-C。
目前，已有安進(jìn)的Repatha（evolocumab）、賽諾菲/再生元的Praluent（alirocumab）兩款靶向抑制PCSK9的單克隆抗體藥物獲批上市。值得一提的是，安進(jìn)旗下的Repatha(依洛尤單抗，evolocumab)已于今年8月進(jìn)入我國(guó)，用于成人或12歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥的治療，這也是首款在我國(guó)上市的PCSK9類降脂藥。由于在治療上顯示出的較大優(yōu)勢(shì)，PCSK9類降脂藥也被稱為降脂藥物進(jìn)入"后他汀時(shí)代"的標(biāo)志。
三．RNAi帶來(lái)的新概念藥物
另一個(gè)值得關(guān)注點(diǎn)是：Inclisiran是一款RNAi療法。2018年全球首個(gè)RNAi藥物Onpattro(patisiran)獲批上市批準(zhǔn)用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性，標(biāo)志RNAi 藥物時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。而多年來(lái)各大藥企、藥物研究機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域的努力，讓諸多RNAi藥物已經(jīng)進(jìn)入進(jìn)入了臨床研究，且有Inclisiran、lumasiran、vutrisiran、QPI-1002、SYL1001等多個(gè)已經(jīng)處于臨床后期，因此，有界內(nèi)人士也稱當(dāng)下為：RNAi 療法收獲期。
圖二 臨床研究中的RNAi藥物
圖二是目前臨床研究中的RNAi藥物，治療領(lǐng)域包括各種腫瘤、罕見(jiàn)病、HIV感染，高血脂等多種疾病。這也顯示了RNAi藥物在疾病治療上廣泛的應(yīng)用價(jià)值。
小結(jié)
心血管疾病是全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，其病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。而血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素。盡管目前已有的他汀類藥物耐受性良好，但其不良反應(yīng)使部分患者不能耐受他汀治療或難以足量服用。因此，更多能夠安全有效的藥物稱為了諸多患者的迫切需求。Inclisiran作為降脂藥物步入"后他汀時(shí)代"的又一款新型藥物，也被寄予厚望。希望Inclisiran不負(fù)眾望，未來(lái)在降脂藥領(lǐng)域發(fā)揮其重要作用。
參考文獻(xiàn)：
1. The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran. 2019；
2. The current state and future directions of RNAi- based therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery，2019；
3. Homozygous familial hypercholesterolaemia: newinsights and guidance for clinicians to improve detection and clinicalmanagement.A position paper from the Consensus Panel on FamilialHypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. 2014；
4. Research progress of the new cholesterol-lowering drugs: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors, 2018;
5. Inclisiran as siRNA drug for treatment of dyslipidemia, 2018.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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