繼“依普利酮”后時隔16年一款重磅高選擇性MR新藥獲批

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來源：藥渡

2019-09-03

Esaxerenone于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）批準上市，由第一三共株式會社上市銷售，商品名為Minnebro?。該化合物最初由 X-Ceptor Therapeutics（2004年被Exelixis收購）開發(fā)，然后在2006年授權給第一三共制藥。

Esaxerenone于2019年1月8日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）批準上市，由第一三共株式會社上市銷售，商品名為Minnebro®。該化合物最初由 X-Ceptor Therapeutics（2004年被Exelixis收購）開發(fā)，然后在2006年授權給第一三共制藥。Esaxerenone是一種選擇性鹽皮質激素受體（MR）拮抗劑，在日本被批準用于治療高血壓。結合這個新藥，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了MR靶點藥物的全球市場格局，供大家參考。

Esaxerenone簡介

圖3. Esaxerenone的結構式（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

圖4. Esaxerenone的基本信息（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

表1. Minnebro®的研發(fā)歷程

表1. Minnebro?的研發(fā)歷程

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

Esaxerenone的有效性：

Minnebro®治療高血壓的獲批，是基于一項臨床三期（ESAX-HTN）的實驗結果。ESAX-HTN是一項隨機、雙盲、三臂平行組的比較研究，在1001例日本原發(fā)性高血壓患者中開展，評估了Minnebro®相對于依普利酮（eplerenone）的療效和安全性，該研究以治療12周后靜坐收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）相對基線的變化為主要終點。數(shù)據(jù)顯示，接受治療12周后，Minnebro®治療組靜坐收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）相對基線表現(xiàn)出顯著改善（2.5 mg Minnebro®相對基線變化為®13.7/®6.8 mmHg，5 mg Minnebro®相對基線變化為®16.9/®8.4 mmHg，50 mg 依普利酮相對基線變化為®12.1/®6.1 mmHg），達到了研究的主要終點。不良反應：高鉀血癥。

MR靶點概述

鹽皮質激素受體（MR）作為核受體家族的一員，通過激素信號的傳遞和激活醛固酮靶基因的表達，調控多種生理病理反應。近年來，研究證實鹽皮質激素受體不僅可以調控水鹽平衡，而且對心血管功能、行為認知、細胞凋亡以及脂肪代謝等具有重要作用。

鹽皮質激素受體（MR）的過度激活與高血壓有關，鹽皮質激素受體拮抗劑仍是高血壓的主要治療藥物。目前可用的甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑包括螺內酯（第一代）和依普利酮（第二代）。近年來在非甾體類、第三代鹽皮質激素受體拮抗劑和醛固酮合成酶抑制劑的開發(fā)方面取得了進展。Esaxerenone（CS-3150）是一種非甾體，選擇性MR拮抗劑，通過選擇性阻斷這些受體的激活發(fā)揮抗高血壓作用。

高血壓簡介

高血壓是心血管疾病的主要危險因素之一，如易引起中風和冠心病，也會增加慢性腎臟病和終末期腎病的風險。原發(fā)性高血壓是最常見的高血壓類型，約影響90%的高血壓患者，與遺傳和生活習慣等多種因素相關，而繼發(fā)性高血壓與已確定的潛在疾病因素有關，用抗高血壓藥物治療通常以收縮壓和舒張壓低于140/90 mmHg為目標。面對這樣一種影響大量人口的常見疾病，開發(fā)出全新的高血壓藥物是諸多研發(fā)人員的心愿。

圖5. 全球高血壓升高人數(shù)及相關疾病負擔增加[3]。注：DALY，傷殘調整生命年

目前，用于高血壓治療的藥物包括血管擴張劑、噻嗪類利尿藥、β-受體阻滯藥、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEIs)、鈣離子通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑，腎素抑制劑、固定劑量組合制劑和鹽皮質激素受體阻滯劑。

MR靶點藥物研發(fā)管線

圖6. 按研發(fā)階段統(tǒng)計MR靶點藥物數(shù)量（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫整理）

表1. 全球上市及臨床在研的MR靶點藥物

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

鹽皮質激素（MR）在調節(jié)血壓方面發(fā)揮著重要作用，目前已上市的螺內酯和依普利酮是該作用機理針對高血壓的市場主導藥物，研發(fā)公司均為輝瑞。這一類老的藥物具有明顯的副作用且選擇性差和效力低。螺內酯和依普利酮不推薦用于糖尿病腎病患者，因為存在高血鉀（高鉀血癥）的風險，這是該類藥物的一種限制，因為糖尿病和高血壓通常是相輔相成的。

1月8日獲批上市的Esaxerenone（CS-3150）被定位為老藥的更好替代藥物，并且在最新的試驗中，與將依普利酮相比，同樣的血壓降低活性，存在更小的安全問題，也不會受到糖尿病腎病的限制。實際上Daiichi Sankyo剛剛已經開始在糖尿病腎病中啟動了esaxerenone的3期試驗[1, 4]。Esaxerenone作為高度選擇性的MR受體拮抗劑，與其他類固醇激素受體相比，該受體的選擇性超過1,000倍，相對于現(xiàn)有的抗鹽皮質激素螺內酯和依普利酮，Esaxerenone的MR親和力提高了4倍和76倍。

根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2017年，螺內酯、依普利酮的全球銷售額分別為4.587億美元和2.965億美元。Esaxerenone的上市，將直接對其銷售額產生沖擊，而該領域處于領先地位的制藥巨頭輝瑞將受影響。

總結

Esaxerenone是繼依普利酮（2002年獲批）后時隔16年，于2019年初重磅獲批的一個抗高血壓新藥。Esaxerenone作為高度選擇性的MR受體拮抗劑，通過選擇性阻斷MR受體的激活發(fā)揮抗高血壓作用。Esaxerenone作為新藥與老藥相比，存在更小的安全問題，也不會受到糖尿病腎病的限制。且Daiichi Sankyo剛剛已經開始在糖尿病腎病中啟動了esaxerenone的3期試驗。

針對MR受體的臨床研發(fā)項目不是很多，研究適應癥均集中高血壓、糖尿病性腎病、高血壓腎病。中國I類新藥阿莫奎尼由山東亨利申報中國化藥1.1類臨床研究用于治療高血壓和慢性腎病，并于2016年11月獲得臨床試驗批件，現(xiàn)處于臨床II期研發(fā)階段。

拜耳的Finerenone已處于臨床III期，有望成為下一個獲批的MR靶點新藥。

縮略詞：

MR：Mineralocorticoid receptor，鹽皮質激素受體

PR：Progesterone receptor，孕激素受體

AR：Androgen receptor，雄激素受體

SBP：Systolic blood pressure，收縮壓

DBP：Diastolic blood pressure，舒張壓

DALY：Disability adjusted life year，殘疾調整生命年

參考文獻：

[1] Daiichi Sankyo官網：

https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/006957.html（accessed Aug 2019）