近幾年，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展趨勢，與此同時，仿制藥的研發(fā)依然如火如荼。作為仿制藥大國，筆者認為我國制藥行業(yè)將處于并將長期處于仿制藥與創(chuàng)新藥齊頭并進的階段。
上個月，恒瑞、正大天晴因為醋酸阿比特龍首仿而爭得你死我活，這就說明優(yōu)質(zhì)仿制藥依然是各大藥企布局的重點產(chǎn)品。接下來一個月，筆者將給大家?guī)硪粋€關(guān)于優(yōu)質(zhì)仿制藥國內(nèi)研發(fā)情況的新系列（優(yōu)質(zhì)仿制藥的篩選遵循兩個原則：1. 藥好，2. 適應(yīng)癥廣），主要基于筆者個人關(guān)注度的選擇，沒入選不代表不優(yōu)質(zhì)哦。歡迎大家閱讀、討論并留言補充。
今天筆者要講的是口服抗凝藥達比加群酯。
達比加群酯-繼華法林后50年來首個上市的口服抗凝藥
基本信息：
甲磺酸達比加群酯（通用名：Dabigatran Etexilate Mesylate，商品名：泰畢全/Pradaxa）是勃林格殷格翰（BI）研發(fā)的口服抗凝藥，也是華法林后50多年來首個被FDA批準的新型口服抗凝藥，被用作華法林的替代品，不必通過血液檢測來監(jiān)控。憑借其可口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物互相作用較少等特點，成為了抗凝領(lǐng)域的一項重大突破，具有里程碑意義。
具體信息如下：
2013年3月，達比加群酯獲NMPA批準在中國上市，用于成年非瓣膜性心房顫動患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防，劑型為膠囊劑，規(guī)格為110mg、150mg兩種。按照合作協(xié)議，浙江海翔負責(zé)該藥物在中國地區(qū)的推廣和銷售。目前，尚未有仿制藥上市銷售。
（資料來源：NMPA）
2019年，達比加群酯口服常釋制劑被納入到新版《國家醫(yī)保藥品目錄》，作為醫(yī)保乙類藥品進行管理和使用。
（資料來源：NMPA）
作用機制：
達比加群酯屬于β-丙氨酸類凝血酶抑制劑，是一種新型的、合成的直接凝血酶抑制劑，是達比加群的前體藥物?；驹砑粗苯优c凝血酶的活化位點結(jié)合以抑制凝血酶，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的過程被抑制，同時活化因子5（FVa）、活化因子8（FVIIIa）、活化因子9（FIXa）、活化因子13（FXIIIa）以及血小板激酶活化受體也被抑制，繼而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)格的最后步驟及血栓形成。
凝血酶在凝血級聯(lián)過程中的作用
（圖片來源于公開資料）
專利布局：
由FDA網(wǎng)站橙皮書中記載的達比加群酯專利可以了解到，專利號US6087380為其化合物專利即核心專利，且該化合物專利已進入中國，并于2002年8月在中國獲得專利權(quán)，2018年2月到期。US7932273為達比加群酯的晶型專利，保護了多晶型的達比加群酯甲磺酸鹽（達比加群酯的復(fù)合前藥），同為核心專利進入中國。除此之外，組合物專利US7866474保護了薄膜容器的填充物中包含達比加群酯的藥物制劑。這三個基本專利在中國均有同族專利，均是通過PCT方式進入中國的。
（資料來源：FDA）
銷售業(yè)績：
達比加群酯上市至今，全球銷售業(yè)績雖沒有達到重磅炸 彈級藥物的高度，但也還說得過去。2013年銷售額達到頂峰，為16.02億美元，此后由于抗凝藥領(lǐng)域的另一分支-Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班對其形成壓制的競爭態(tài)勢，年銷售均超過50億美元，達比加群酯銷售額開始回落，2018年銷售額為14.86億歐元。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)預(yù)測，2018年國內(nèi)重點城市公立醫(yī)院達比加群酯銷售額達到1.52億元，同比增長85.72%。
（數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)）
國內(nèi)申報情況-正大天晴、成都倍特、豪森3家PK
目前按照新4類申報達比加群酯仿制藥上市的藥企有3家，分別是正大天晴、成都倍特、豪森，其中正大天晴申報最早，拿下首仿幾率較大。
（資料來源：藥智數(shù)據(jù)）
除了這3家，南京海辰和成都苑東生物正在開展BE試驗。
國內(nèi)抗血栓市場規(guī)模突破300億元規(guī)模
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2018年全年國內(nèi)重點城市公立醫(yī)院抗血栓用藥市場預(yù)測全年達到41.35億元，同比增長13.48%。TOP 10分別是氯吡格雷片、利伐沙班片、貝前列素鈉片、替格瑞洛片、達比加群酯膠囊、阿司匹林腸溶片、西洛他唑片和膠囊、舒絡(luò)地特膠囊、蚓激酶膠囊、沙格雷酯片，TOP 10藥物占據(jù)了65.61%的比重，達比加群酯排第5。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（統(tǒng)稱：中國公立醫(yī)療機構(gòu)）抗血栓形成藥物市場達261.68億元，預(yù)測2018年中國公立醫(yī)療機構(gòu)抗血栓形成藥物市場規(guī)模突破300億元。
近年，NMPA加速批準抗血栓藥物，相繼批準了BI的達比加群酯膠囊（Pradaxa，泰畢全）、拜耳的利伐沙班（Xarelto，拜瑞妥）、阿斯利康的替格瑞洛（Brilinta，倍林達）以及百時美施貴寶/輝瑞公司的阿哌沙班（Eliquis，艾樂妥）等多個新藥在國內(nèi)上市，這些藥品上市后紛紛快速搶占市場。
面對規(guī)模如此大的市場，不管誰拿下達比加群酯首仿，都將大有可為。
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