找到了！中科大發(fā)現(xiàn)調(diào)控NK細(xì)胞抗腫瘤活性的關(guān)鍵分子

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來源：生物探索

2019-08-22

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中國科學(xué)院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心田志剛課題組的一篇關(guān)于NK細(xì)胞的研究論文發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。該研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控NK細(xì)胞成熟、存活增殖已及效應(yīng)功能的關(guān)鍵分子。

NK細(xì)胞的免疫作用

與T細(xì)胞不同，自然殺傷（NK）細(xì)胞屬于先天免疫細(xì)胞，可以識別、殺傷幾乎所有感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。并且其殺傷活性不受MHC限制，不依賴抗體，對腫瘤和感染的免疫防御起到關(guān)鍵作用。

值得注意的是， NK細(xì)胞僅僅是免疫系統(tǒng)的一小部分，只占白細(xì)胞的10％。人類到了25歲以后，隨著免疫力下降，NK細(xì)胞數(shù)量也會隨之減少。并且一旦被病毒感染或患有腫瘤，體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量及活性會明顯降低。也正是因為這樣的變化，NK細(xì)胞的抗癌效果不能穩(wěn)定發(fā)揮。

因此，維持體內(nèi)NK細(xì)胞的動態(tài)平衡不僅有助于保持健康的免疫狀態(tài)，也為病毒感染和身患癌癥的患者提供了免疫治療的有效路徑。

促炎因子抑制NK細(xì)胞的存活增殖

如何維持NK細(xì)胞的動態(tài)平衡？究竟是什么在調(diào)控NK細(xì)胞的存活與增殖呢？科學(xué)家?guī)е@些疑問開始了新一輪的研究探索。

來自我國合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心田志剛課題組的研究學(xué)者從細(xì)胞因子的信號調(diào)控出發(fā)發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素IL-17信號功能缺陷的小鼠體內(nèi)含有更高比例和數(shù)量的終末成熟NK細(xì)胞。同時，這些小鼠由于體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量的變化表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤抗病毒的能力。

IL-17抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤活性圖片來源：參考資料[1]

帶著這一初步研究結(jié)果，他們與志同道合的中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中國科學(xué)院天然免疫與慢性疾病重點實驗室展開了進(jìn)一步合作。他們采取了聯(lián)體實驗、骨髓移植實驗及骨髓嵌合實驗，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，處于正常水平的IL-17A可對NK細(xì)胞的終末成熟產(chǎn)生抑制作用，更別提持續(xù)高表達(dá)的IL-17A則可更加“變本加厲”地降低體內(nèi)終末成熟NK細(xì)胞的比例和數(shù)量，從而抑制免疫系統(tǒng)的抗病毒抗腫瘤活性。

通過IL-15調(diào)控NK細(xì)胞的抗病毒抗腫瘤活性

究竟IL-17A是如何調(diào)控NK細(xì)胞的抗病毒抗腫瘤活性呢？

研究人員通過體內(nèi)外共刺激實驗發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子IL-15是誘導(dǎo)NK細(xì)胞增殖“引路人”，而IL-17A就是通過抑制IL-15的信號通路來調(diào)控NK細(xì)胞的存活、成熟和增殖。

L-17負(fù)調(diào)IL-15信號抑制NK細(xì)胞成熟及功能圖片來源：參考資料[1]

進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A對NK細(xì)胞的調(diào)控能力并不是通過下調(diào)NK細(xì)胞表面的IL-15受體而達(dá)成的，而是通過上調(diào)SOCS3抑制IL-15信號以阻礙NK細(xì)胞發(fā)育成熟。

研究者表示這一路徑的發(fā)現(xiàn)，一方面提示了IL-17對于NK細(xì)胞的過度活化具有約束效應(yīng)，以阻止過度免疫應(yīng)答或維持NK細(xì)胞免疫功能的穩(wěn)態(tài)；另一方面也提示阻斷IL-17通路，有利于恢復(fù)腫瘤或病毒感染時NK細(xì)胞的功能不足，有利于基于NK細(xì)胞的免疫治療。

結(jié)語

自此，研究學(xué)者找到了有利于恢復(fù)腫瘤或病毒感染患者體內(nèi)NK細(xì)胞功能不足的恢復(fù)機(jī)制，為基于NK細(xì)胞的免疫治療提供新思路和新靶點，開辟了免疫治療的新篇章。

參考文獻(xiàn)：

[1] IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3

[2] 中國科大揭示NK細(xì)胞終末成熟調(diào)控新機(jī)制

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