大分子越來越受到市場青睞，小分子越來越難于發(fā)現(xiàn)，為近年來全球藥品發(fā)展大趨勢。2018全球藥品銷冠，依舊為修美樂，近200億美元；而小分子銷售額排名略有變化，阿哌沙班以微弱優(yōu)勢替代了來那度胺，位居第一，而緊隨二者之后的，即為本文主角伊布替尼，首個上市的BTK抑制劑。且通過進一步查詢發(fā)現(xiàn)，其臨床擴展適應癥依舊在緊鑼密鼓的進行著，相信未來幾年內，伊布替尼的市場狀態(tài)將保持一定的增長。
1、伊布替尼簡介
伊布替尼，為首個上市的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，由美國Pharmacyclics和美國Johnson & Johnson共同研發(fā)，2013年獲美國FDA批準上市，2014年獲歐洲EMA批準上市，2016年獲日本PMDA批準上市，2017年獲中國CFDA批準上市，商品名為Imbruvica®/億珂®。
2、獲批/在研適應癥
伊布替尼最初獲FDA批準的適應癥為曾接受至少1次既往治療的套細胞淋巴瘤（MCL），后又獲FDA先后批準多個適應癥，其中包括慢性淋巴細胞白血?。–LL）、攜帶或不攜帶del 17p刪除突變的小淋巴細胞淋巴瘤、Waldenstrom的巨球蛋白血癥（WM）、至少經(jīng)1種抗CD20療法治療且需系統(tǒng)治療的復發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤、既往接受一種或更多種療法失敗的慢性移植物抗宿主病。
另外，伊布替尼還處于針對其他適應癥的臨床研究，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰 腺癌，急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌等等。
3、全球銷售額
伊布替尼自2013年獲批上市以來，全球銷售額持續(xù)增長。從2014年的6.92億美元，增長至2018年的62.05億美元，位列2018年全球藥品銷售榜單第11位，小分子排名第3位（第1為阿哌沙班、第2為來那度胺），一舉成為替尼類藥物銷冠。全球銷售數(shù)據(jù)見下圖。
圖. 伊布替尼的全球銷售數(shù)據(jù)統(tǒng)計(整理自藥渡數(shù)據(jù)庫)
4、靶點介紹
伊布替尼的作用靶點為布魯頓型酪氨酸激酶（BTK），該蛋白是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成員。BTK在1993年被確定為人X-連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)中的缺陷蛋白。這種蛋白在B細胞各個發(fā)展階段均有表達(除了最終分化的漿細胞)，此外在骨髓細胞和紅系祖細胞中也有少量表達。
BTK活化過程復雜。細胞膜上的一些受體受到相應配體的刺激后被激活，活化的受體會募集并磷酸化胞內的信號轉導激酶PI3K，磷酸化的PI3K接著將膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）轉化為第二信使分子肌醇三磷酸（PIP3）。PIP3結合到BTK的PH結構域，BTK隨后會被募集至細胞膜，隨后BTK Tyr-551 殘基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接著在Tyr-223殘基進行自磷酸化反應從而具備生理活性。
5、臨床優(yōu)勢
每日給藥一次，副作用較輕；
首個BTK抑制劑，對B細胞惡化的增殖、粘附、趨向等有效；
首個也是唯一1個FDA批準用于治療Waldenstrom巨球蛋白血癥的藥物；
首個也是唯一1個用于之前接受過全身治療的cGVHD患者；
III期RAY試驗，MCL患者應答時間持續(xù)35.6個月，達到完全響應；
III期RAY試驗，MCL患者中位OS(42個月)明顯優(yōu)于Torisel(27個月)。
表1. 伊布替尼在國內的部分3期臨床試驗
整理自藥渡數(shù)據(jù)庫
6、同靶點品種
通過查詢，除2013年首個BTK抑制劑伊布替尼上市后，2017年又一替尼類藥物Acalabrutinib（治療套細胞淋巴瘤）獲批上市。在研藥物當中，國內企業(yè)濟神州的澤布替尼已進入到NDA階段，獲批在即；臨床III期品種為國外企業(yè)Principia Biopharma的PRN-1008，當前研發(fā)狀態(tài)處于進行當中，不過，其適應癥為免疫系統(tǒng)疾病尋常型天皰瘡；臨床II期品種、I期品種各有17個品種在線；整體趨勢見下圖。
圖. BTK抑制劑全球研發(fā)狀態(tài)（2019.8，整理自藥渡數(shù)據(jù)庫）
7、國內伊布替尼的注冊申請
截至發(fā)稿（2019.8），國內對于伊布替尼的注冊申請，除原研公司已獲批進口外，國內企業(yè)杭州中美華東制藥有限公司、山東新魯醫(yī)藥有限公司、正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司、徐州萬邦金橋制藥有限公司、北京深藍海生物醫(yī)藥科技有限公司、浙江海正藥業(yè)股份有限公司、上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司、哈爾濱珍寶制藥有限公司，均以化藥3.1類狀態(tài)進行注冊申請，結論均為批臨床。值得一提的是，原研公司除以5.1申請進口外，還以化藥2.4進行申請，最近信息為提交補充申請。
8、小結
伊布替尼，能夠以靶點BTK首個藥物狀態(tài)上市，并5年內取得如此傲人的市場反饋，可以說，在驗證了靶點的同時，也帶來了各方面的收益，為這類藥物開了個好頭。如文中所述，全球對于該靶點，無論是新藥、還是仿制藥，都在持續(xù)開發(fā)當中，適應癥也在不斷擴展，BTK抑制劑的潛力依舊存在，值得深挖。而進一步對于我國來說，同類藥物澤布替尼已進入到NDA階段，且正在不斷的向FDA進軍，值得業(yè)內關注?？偟膩碚f，伊布替尼引領的BTK抑制劑，在未來的一段時間內，空間擴展?jié)摿€是很大的！
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