今日，美國FDA批準(zhǔn)羅氏（Roche）公司開發(fā)的NTRK，ROS1和ALK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）上市，治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者，以及攜帶ROS1基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者。這也是美國FDA批準(zhǔn)的第三款“不限癌種”的抗癌療法。自從去年Loxo Oncology/拜耳（Bayer）公司聯(lián)合開發(fā)的TRK抑制劑Vitrakvi（larotrectinib）獲批以來。“不限癌種”抗癌療法得到了廣大業(yè)界人士和患者的關(guān)注。還有哪些“不限癌種“療法即將問世？“不限癌種“的抗癌療法發(fā)展的前景如何？今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，與讀者分享這些問題的答案。

       “不限癌種“療法的理論基礎(chǔ)和面對的挑戰(zhàn)

       我們知道，基因突變是驅(qū)動(dòng)正常細(xì)胞癌變的關(guān)鍵。近年來高通量測序技術(shù)的進(jìn)步，讓我們獲得了許多對癌癥背后的分子生物學(xué)機(jī)理的洞見。基于這些洞見，我們對癌癥的分類不再局限于癌癥起源的組織，而是基于腫瘤細(xì)胞攜帶的特定基因變異。這一基于分子生物學(xué)生物標(biāo)志物的分類方法加快了靶向療法的開發(fā)，而“不限癌種“的抗癌療法可以說是靶向療法中比較特別的一個(gè)分支。這些靶向療法的靶點(diǎn)在起源于不同組織的多種癌癥中存在，而且”不限癌種“療法能夠在多種癌癥類型中表現(xiàn)出卓越的療效。

       例如去年獲批的Vitrakvi在攜帶NTRK基因融合的患者中能夠達(dá)到81%的總緩解率。而剛剛獲得FDA批準(zhǔn)的Rozlytrek在這類患者中也能夠達(dá)到57.4%的總緩解率。獲得緩解的實(shí)體瘤患者包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰 腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等等。然而，在這些癌癥患者中，攜帶NTRK基因融合變異的患者不到患者總數(shù)的1%。因此，Vitrakvi和Rozlytrek雖然能夠“廣譜”治療多種癌癥，但是適合接受治療的患者人數(shù)并不多，他們需要接受特定伴隨診斷檢測來確認(rèn)腫瘤中攜帶著NTRK基因變異。

       那么，有沒有可能找到既能夠“不限癌種“治療多種癌癥，也能夠治療大多數(shù)患者的真正”廣譜“抗癌藥呢？對此，業(yè)界專業(yè)人士的預(yù)測并不樂觀。因?yàn)?，癌癥之所以難于治療，因?yàn)樗哂蟹浅?qiáng)的異質(zhì)性，這意味著每個(gè)癌癥患者之間，身體不同部位的腫瘤之間，甚至一個(gè)腫瘤中的不同癌細(xì)胞之間，都存在著基因變異上的差異。這導(dǎo)致很多靶向療法只能對特定組織起源的腫瘤起作用，而無法擴(kuò)展到”不限癌癥“的范圍。

       例如，激活性BRAF基因突變出現(xiàn)在50%的黑色素瘤患者和10%的結(jié)直腸癌患者中。然而，BRAF抑制劑雖然在攜帶BRAF基因突變的黑色素瘤患者中取得了良好的療效，在結(jié)直腸癌患者中卻沒有作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中抑制BRAF導(dǎo)致EGFR信號通路的激活，從而繼續(xù)驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的分裂。而黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)的EGFR水平很低，因此這一反饋回路沒有被激活。這種不同腫瘤之間的異質(zhì)性是阻礙“不限癌種“療法開發(fā)的重大障礙。

       而且，構(gòu)成不同組織的細(xì)胞在發(fā)育過程中分化為不同的譜系（lineage），這些分化過程會讓不同組織中的細(xì)胞對同一信號通路的依賴性發(fā)生變化。這意味著，即使不同組織中的細(xì)胞在基因突變上沒有差異，它們對同一種藥物的敏感性也會發(fā)生改變，給開發(fā)“不限癌種”療法進(jìn)一步增加了難度。

       在研“不限癌種“療法

       ▲部分不限癌種抗癌療法（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]，[2]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

       因?yàn)樯鲜龅膹?fù)雜性，目前的在研“不限癌種“療法主要集中在幾個(gè)信號通路里，除了TRK抑制劑以外，RET和FGFR也是”不限癌種“療法聚焦的靶點(diǎn)。RET基因融合出現(xiàn)在10-20%的甲狀腺乳頭狀癌，2%的非小細(xì)胞肺癌，和少數(shù)包括結(jié)直腸癌和乳腺癌在內(nèi)的其它實(shí)體瘤患者中。而激活性RET基因點(diǎn)突變出現(xiàn)在60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中。

       Blueprint公司開發(fā)的pralsetinib（BLU-667）是一款RET特異性抑制劑，目前在名為ARROW的1/2期臨床試驗(yàn)中治療攜帶RET激活性變異的NSCLC，MTC，和其它實(shí)體瘤患者。在今年的ASCO年會上，NSCLC隊(duì)列的患者達(dá)到60%的總緩解率。

       FGFR基因在癌癥細(xì)胞中可能出現(xiàn)融合、擴(kuò)增和激活性點(diǎn)突變，這些變異都會導(dǎo)致FGFR介導(dǎo)的信號通路不受控制地被激活。FGFR基因的這些變異最可能出現(xiàn)在膀胱癌和膽管癌患者中，在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等其它多種癌癥中也有出現(xiàn)。楊森公司開發(fā)的FGFR抑制劑Balversa（erdafitinib）已經(jīng)在今年月獲得FDA批準(zhǔn)上市，治療攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮患者。目前，該公司已經(jīng)在中國和美國開展2期臨床試驗(yàn)，使用“籃子“試驗(yàn)設(shè)計(jì)，檢驗(yàn)Balversa治療攜帶FGFR激活性基因變異的實(shí)體瘤患者。

       因?yàn)檫@些基因突變在某些癌癥類型中出現(xiàn)的機(jī)率很小，因此以“不限癌種“作為適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)在招募患者時(shí)可能遇到挑戰(zhàn)。這些療法有可能最初獲批的適應(yīng)癥并不是”不限癌種“的適應(yīng)癥，而是突變出現(xiàn)頻率較高的癌癥類型。比如，楊森公司Balversa最初獲批的適應(yīng)癥為攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮癌。而Blueprint公司的pralsetinib最初獲批的適應(yīng)癥可能為攜帶RET基因突變的NSCLC。

       “不限癌種“療法的未來發(fā)展方向

       從現(xiàn)有的研發(fā)管線來看，針對特定基因突變的“不限癌種“在研療法能夠治療的患者數(shù)目仍然不多。由于癌癥的異質(zhì)性和不同組織對基因組不穩(wěn)定性的反應(yīng)不同，發(fā)現(xiàn)能夠?qū)碓从诙喾N組織的癌癥都有效的靶點(diǎn)仍然是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。然而，業(yè)界人士認(rèn)為，免疫療法可能是未來”不限癌種“藥物開發(fā)的主要方向。

       “免疫系統(tǒng)并不在意癌癥的組織來源，它在意的是癌癥的生物學(xué)。”約翰霍普金斯大學(xué)的免疫學(xué)家Honathan Schneck博士說。事實(shí)上，第一款獲得批準(zhǔn)的”不限癌種“療法正是PD-1抑制劑Keytruda。在這一方面，基因泰克（Genentech）和禮來（Eli Lilly and Company）公司都在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)PD-1/PD-L1抑制劑在“不限癌種”適應(yīng)癥方面的療效。

       而在“不限癌種”的免疫療法開發(fā)方面，開發(fā)出篩選患者的生物標(biāo)志物將是擴(kuò)展療法使用范圍的關(guān)鍵。對于PD-1/PD-L1抑制劑來說，篩選適合“不限癌種”治療的測試是對MSI的檢測。這一測試已經(jīng)比較成熟，然而MSI-H的患者只占患者總數(shù)的很小部分。目前，有多家公司試圖使用腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）作為對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感性的指標(biāo)，然而，對TMB的檢測還沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

       隨著“不限癌種”療法的不斷開發(fā)，可以預(yù)見的是對癌癥患者的基因生物標(biāo)志物的檢測手段也需要不斷進(jìn)步。最近的研究表明，液體活檢能夠準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)癌癥患者攜帶的MSI。而基于下一代基因測序的液體活檢手段，可以在一次檢測中檢查與多個(gè)“不限癌種”療法相關(guān)的不同基因生物標(biāo)志物，從而成為幫助“不限癌種”抗癌療法篩查癌癥患者的有力工具。

       而基于特定基因突變的“不限癌種”療法，可能最終發(fā)展成為一系列療法組合，從而對抗不同組織中腫瘤存在的耐藥機(jī)制。這在治療攜帶BRAF基因突變的結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)得到體現(xiàn)，這些患者雖然對BRAF抑制劑單藥療法沒有反應(yīng)，但是對BRAF抑制劑和EGFR抑制劑構(gòu)成的組合療法反應(yīng)良好。

       今日FDA宣布Rozlytrek獲批時(shí)，代理局長Ned Sharpless博士表示，“不限癌種”療法的開發(fā)有可能為癌癥治療帶來革命性的變化。我們期待隨著藥物開發(fā)和與之相隨的診斷檢測的發(fā)展，這類創(chuàng)新療法能夠充分發(fā)揮它的潛力，為更多患者造福！

       參考資料：

       [1] Garber (2018). Tissue-agnostic cancer drug pipeline grows, despite doubts. Nature Reviews Drug Discovery. Doi:10.1038/nrd.2018.6

       [2] Hierro et al. (2019). Agnostic-Histology Approval of new drugs in Oncology: are we already there? Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3694

       [3] Helsten et al., (2014). The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212

       [4] Bahleda et al., (2019). Multicenter Phase I Study of Erdafitinib (JNJ-42756493), Oral Pan-Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor, in Patients with Advanced or Refractory Solid Tumors. Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3334.