PARP（poly-ADP-ribosepolymerase）即多聚ADP核糖聚合酶，屬于一種關鍵的DNA修復酶，具有DNA損傷應答、調(diào)控細胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定等作用。這一蛋白家族由17個成員組成，如PARP1、PARP2等。PARP抑制劑通過影響PARP的功能，進而阻斷DNA修復過程，使同源重組修復缺陷的細胞死亡。
PARP抑制劑的作用機制簡單來說就是“合成致死”。PARP1能夠通過與DNA損傷位點的結合，催化多聚ADP核糖在蛋白質(zhì)底物的合成，從而募集更多的DNA修復蛋白到損傷位點，共同完成DNA損傷修復。PARP抑制劑能夠與PARP1或PARP2催化位點結合，導致RAPR蛋白不能夠從DNA損傷位點脫落，導致DNA復制停滯。而細胞能夠通過激發(fā)同源重組修復（HRR）的方法來修復這種錯誤。BRCA1、BRCA2等在HRR中具有重要作用。
BRCA1或BRCA2基因突變的人在細胞修復DNA雙鏈損傷時存在缺陷，會導致HRR功能失常，增加患癌的風險。PARP抑制劑能夠進一步的干擾DNA損傷的修復。當細胞不能進行自我修復時就會死亡。而正常細胞由于存在BRCA1或BRCA2基因，能夠通過HRR機制對PARP抑制劑造成的影響進行修復，使得DNA損傷能夠正常修復，不會造成細胞死亡。因此，PARP抑制劑作為一種分子靶向腫瘤藥物，可以精準治療BRCA1和BRCA2基因突變的卵巢癌患者。
在另一項研究中發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑除了破壞DNA的修復外，還會阻礙核糖體的形成，使癌細胞難以生長。在PARP1缺失時，DDX21會從核仁泄露到細胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。如果抑制PARP1功能，核仁中的DDX21也將滲漏到細胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。所以預測PARP抑制劑還能用于除了BRCA基因突變以外的癌癥治療。
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