2019年08月08日，百濟神州發(fā)布2019年二季度財報，更新了澤布替尼和替雷利珠單抗的臨床開發(fā)和注冊進展，2019年百濟神州也將迎來2款重磅產品的上市，詳細信息可至百濟神州官網查看！
2019年08月07日，筆者注意到(財報中也有批露) 百濟神州在clinical trials登記一項BGB-A1217臨床試驗信息，即NCT04047862，信息顯示，該項臨床預計于2019年08月12日在澳大利亞啟動，以評估替雷利珠單抗聯合BGB-A1217在晚期實體瘤患者中的初步安全性、耐受性、藥代動力學以及初步抗腫瘤活性。
clinical trials
BGB-A1217為百濟神州開發(fā)的一款靶向TIGIT的人源化單克隆抗體，該款藥物是首個進入臨床的國內企業(yè)開發(fā)的TIGIT單抗，有一項PCT專利(WO2019129261A1)。
歐洲專利局
TIGIT，T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，I型跨膜蛋白，該靶點抑制T細胞/NK細胞介導的腫瘤免疫激活，屬于免疫檢查點。目前，此類抗體均處于臨床早期，可評估的臨床數據缺乏，屬尚待POC的一類藥物，多為聯合PD-(L)1單抗，羅氏全人源TIGIT單克隆抗體tiragolumab已進入II期臨床，進度領先。
本文將會首先總結百濟神州單抗BGB-A1217的發(fā)現過程，最后將會概述該領域內的一些主要的臨床開發(fā)進展。
一．BGB-A1217：經典雜交瘤技術篩選，人源化單克隆抗體
BGB-A1217已申請一項PCT申請，WO2019129261A1，優(yōu)先權日為2017年12月30日，BGB-A1217的發(fā)現過程總結主要是基于該PCT專利。
BGB-A1217的發(fā)現，核心內容：
1. 雜交瘤技術：mu1217的發(fā)現
1.1 動物實驗免疫蛋白 huTIGIT-ECD-mIgG2a
huTIGIT胞外區(qū)，即全長的第1-141個氨基酸
1.2 ELISA, FACS以及亞克隆篩選(略)
1.3 雜交瘤細胞培養(yǎng)及單抗純化(略)
1.4 雜交瘤測序
常規(guī)方法，total RNA→cDNA→Vh/Vk PCR→測序
1.5 親和力測定
BIAcore TM T-200 (GE Life Sciences)
Table 3. Binding affinities of hybridoma antibodies by SPR
最后，百濟神州選擇了克隆mu1217做人源化！
mu1217的序列信息：
2. mu1217的人源化和基因工程：BGB-A1217
基于CDR grafting和定點突變，得到hu1217-2-2 ，即最終的BGB-A1217！
Table 5 CDRs of hu1217 antibodies
3. BGB-A1217的fictional assay本文不再討論，請詳見該專利。
總結一下，BGB-A1217是通過經典的雜交瘤技術篩選，并通過人源化技術獲得的一款單克隆抗體藥物，首款進入臨床試驗的國內企業(yè)開發(fā)的TIGIT單抗！
TIGIT介紹：
文獻：Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy: a focus on T-regulatory cells
Figure 5. Effects of anti-TIGIT and anti-TIM-3 Abs on Tregs.
Some Tregs within the TME co-express TIGIT and TIM-3 and display superior suppressive functions. Antibodies targeting TIGIT and TIM-3 can inhibit the suppressive activity of TIM-3+ TIGIT+ Tregs on cytotoxic T cells, potentiating their power to eliminate tumor cells. [Color figure can be viewed at wileyonlinelibrary.com]
其他文獻
1. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity
2. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells
3. Vstm3 is a Member of the CD28 Family and an Important Modulator of T Cell Function
4. A novel molecular interaction for the adhesion of follicular CD4 T cells to follicular dendritic cells
5. Treg cells expressing the co-inhibitory molecule TIGIT selectively inhibit pro-inflammatory Th1 and Th17 cell responses
二．TIGIT單抗：誰將會是first-in-class？
Fig. 1 Mechanism of action of ongoing pre-clinical and phase I trial drugs
備注：參考文獻TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside
正如上文所講，目前TIGIT單抗均處于臨床早期，其中基因泰克tiragolumab進展最快，但尚未公布安全性和有效性數據。
臨床階段主要TIGIT抗體：
數據主要參考文獻TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside
從各個企業(yè)在clinical trials登記的試驗信息看：
1. 各家TIGIT單抗均為聯合用藥，即聯合PD-(L)1單抗，自家有PD-(L)1單抗的用自己的，自己沒有的就用Keytruda或Opdivo；
2. etigilimab和MK-7684公布過初步臨床數據，安全性、耐受性良好！相關信息在Google很容易便能夠檢索到，這里不再展開。
3. 另外，Celgene終止了與OncoMed Pharmaceuticals簽訂的關于etigilimab的開發(fā)協(xié)議，筆者推測這和百時美施貴寶收購Celgene有一定關系。
總體來講，TIGIT單抗均是處于早期臨床，國內百濟神州開發(fā)的BGB-A1217也位列該類抗體開發(fā)的第一梯隊，值得長期關注藥物的開發(fā)進展，這幾款抗體均有成為first-in-class的機會。
作者簡介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會越來越有溫度，醫(yī)藥知識能夠服務更多人，打破信息知識的壁壘！
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