在諸多與癌癥相關的基因里，TP53是目前研究得最為透徹的基因之一，以抑癌作用而聞名。它就像一個“哨兵”一樣監(jiān)控細胞內的異?；顒?，感知細胞的壓力或損傷，并相應地阻止異常細胞分裂或令異常細胞“自刎”，從而阻止受損細胞繁殖。而TP53編碼的p53蛋白具有抑癌作用，被譽為“人類基因組的守護者”。
當TP53這樣重要的角色發(fā)生突變時，除了一個重要的細胞安全機制失守外，還會促進癌癥的發(fā)生。了解其突變的過程對于阻止癌癥的發(fā)生以及開發(fā)更有效的治療手段都有著非常重要的意義。
近日，美國貝勒醫(yī)學院發(fā)表在《Cell Reports》雜志上的一項研究，揭示了TP53基因是如何發(fā)生突變的，以及這些突變對臨床前景診斷的作用。
超大樣本量
貝勒醫(yī)學院的分子病毒學及微生物學教授Larry Donehower領導的研究小組研究了來自癌癥基因圖譜（TCGA）報告的32種不同癌癥的10,225名患者樣本，并將它們與巴黎索邦大學的分子生物學教授Thierry Soussi過去三十多年收集、構建的突變數據庫中的另外80,000個突變進行對比分析。
研究小組發(fā)現(xiàn)，在所有被研究的癌癥類型中，生存率比較低的癌癥患者中TP53突變更為頻繁。但研究人員也找到了一種更準確預測預后的方法。
Donehower教授說：“我們在突變的TP53腫瘤中發(fā)現(xiàn)了四個上調基因，它們的表達與患者的預后有關。如果這四種基因的表達水平很高，那么患者預后有可能更差；相反，如果患者的這些基因表達非常低，患者就有可能活得更長，預后也更好。通過這些基因的表達能夠讓醫(yī)生更好的了解患者的未來，而不僅僅是參考患者的TP53是否突變。”
91%的缺失模式
在染色體水平上，研究小組發(fā)現(xiàn)TP53基因丟失有一個明顯的模式。超過91%的TP53突變型癌癥表現(xiàn)出第二等位基因突變丟失，該種丟失是由于突變、染色體缺失或基因復制造成的。不過，基因復制的發(fā)生率比以前認為的要高得多。
研究還表明，TP53突變與基因組不穩(wěn)定性密切相關，提示正常蛋白在監(jiān)測染色體完整性方面的作用。在大多數TP53突變型腫瘤中，癌基因擴增增加以及抑癌基因深度缺失。TP53突變的腫瘤在RNA、miRNA和蛋白表達模式上與非突變的腫瘤不同，突變的TP53腫瘤表現(xiàn)為細胞周期進展基因和蛋白的表達增強。另外，突變的TP53 RNA表達特征與11種癌癥類型的存活率降低有顯著相關性。因此，TP53突變對腫瘤細胞基因組結構、表達和臨床前景具有深遠的影響。
結語
雖然關于TP53的研究有很多，但這是第一次使用五種不同的數據收集方法來檢測如此大量的腫瘤和癌癥類型。Donehower表示，這項研究的規(guī)模使他的團隊能夠注意到大樣本帶來的模式和相關性，而在較小的樣本中可能并不明顯。
“大多數關于TP53的研究都集中在一種癌癥類型上。觀察32種不同的癌癥類型，你會發(fā)現(xiàn)無論哪種癌癥類型，某些模式都是成立的。”
該研究的共同作者、貝勒醫(yī)學院萊斯特和蘇?史密斯乳腺中心癌癥基因組學主任David Wheeler博士說：“這項研究的結果可能為因該基因缺失而受影響的癌癥治療開啟新大門。因為TP53是癌癥預防中重要的‘哨兵’之一，我們對該基因了解得越多，就越能理解癌癥的基本生物學，也能開發(fā)更好的治療方式。”
參考資料：
[1] p53 mutations in 10,000 cancer patients shed new light on gene's function
[2] Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas
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