今年5月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》（意見稿），意味著“如何將真實(shí)世界證據(jù)（RWE）納入到我國藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中”，開始成為監(jiān)管層正式思考以及著手推動(dòng)解決的問題。

       一時(shí)間，行業(yè)熱議：“RWE究竟能解決哪些臨床問題？RWS要整合哪些數(shù)據(jù)？RWD采集及處理流程是否留痕可追溯？其數(shù)據(jù)分析的方法學(xué)又是什么？”......

       要回答這些直面從監(jiān)管到落地的“靈魂拷問”，讓真實(shí)世界證據(jù)真正“為我所用”，首先要解決的就是醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的問題。

       對此，在7月29日，中國生物統(tǒng)計(jì)2019年學(xué)術(shù)年會(huì)上，醫(yī)療大數(shù)據(jù)及人工智能企業(yè)零氪科技（LinkDoc）創(chuàng)始人兼CEO張?zhí)鞚梢?ldquo;我國醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)”的議題，給出了來自行業(yè)一線探索和實(shí)踐者的思考和經(jīng)驗(yàn)分享。

       產(chǎn)業(yè)需求是真正的驅(qū)動(dòng)力量

       “在過去一段時(shí)間，有幾種力量在驅(qū)動(dòng)著醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的發(fā)展。”

       首先是“技術(shù)驅(qū)動(dòng)”。據(jù)IDC Digital預(yù)測，到2020年，醫(yī)療數(shù)據(jù)量將達(dá)40萬億GB，這是2010年的30倍。在過年十年時(shí)間里，醫(yī)療信息化迎來大發(fā)展，為人類沉淀了大量的“原始材料”，“就像未經(jīng)冶煉的原油”，而接下來醫(yī)療數(shù)據(jù)化的階段，是基于海量數(shù)據(jù)信息化，服務(wù)價(jià)值輸出的關(guān)鍵和必由之路。

       其次是“政策推動(dòng)”。2016年國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見》，2017年又發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康”發(fā)展的意見》，再到2018年國家衛(wèi)健委發(fā)布《國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、安全和服務(wù)管理辦法（試行）》……簡單梳理下來，三年左右時(shí)間里，國家累計(jì)發(fā)布30+政策文件，將健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)納入國家大數(shù)據(jù)戰(zhàn)略布局，加速我國醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)資源共享利用。

       最后，也是最重要的是“需求牽引”。

       藥品研發(fā)與評價(jià)、醫(yī)藥營銷與流通、商業(yè)健康險(xiǎn)、輔助診斷與輔助治療、基因數(shù)據(jù)分析、醫(yī)學(xué)專業(yè)繼續(xù)教育、臨床科研服務(wù)、藥品監(jiān)管、公共衛(wèi)生管理……在醫(yī)療的各個(gè)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)都可以發(fā)揮巨大價(jià)值。“醫(yī)療數(shù)據(jù)平臺(tái)和資源，處于新醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的樞紐位置，在個(gè)體化、精準(zhǔn)診療的時(shí)代意義尤其巨大。”

       也正在這種強(qiáng)勁需求的牽引下，我國誕生了一些特定功能數(shù)據(jù)庫與特定人群數(shù)據(jù)庫，如醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、生物信息數(shù)據(jù)庫、臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)庫、保險(xiǎn)支付數(shù)據(jù)庫，等等。

       “但產(chǎn)業(yè)的需求和牽引，其實(shí)才是真正的力量。”

       重大疾病藥物研究需求的大力牽引

       今天，尤其在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，這股牽引的力量正拉扯的愈發(fā)劇烈。

       有數(shù)據(jù)顯示，腫瘤藥物I期到III期試驗(yàn)的時(shí)間為9.6年，從首次申請專利到上市耗時(shí)10.5年，2018年每種腫瘤新藥的平均成本達(dá)到26億美元，研發(fā)成功率下降至8.0%。

       “精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來，臨床試驗(yàn)難度加大，患者入組難度加大，藥物研發(fā)的時(shí)間成本和財(cái)務(wù)成本顯著上升，而且藥物適用的患者人群非常細(xì)分、離散，臨床診療難度變高，患者管理難度變大。此外，適應(yīng)癥開發(fā)的競爭與商業(yè)的競爭，正在成為兩個(gè)平行的主戰(zhàn)場，中長期直接影響商業(yè)開發(fā)的潛力。”

       可以說，重大疾病藥物研究需求的快速增加，帶來專病數(shù)據(jù)庫的巨大需求。

       在美國，ASCO就倡導(dǎo)和推動(dòng)了北美多個(gè)腫瘤RWD數(shù)據(jù)平臺(tái)的發(fā)展，如CancerLinQ、Flatiron等。國際醫(yī)藥巨頭羅氏分別以21億和24億美元收購了Foundation和Flatrion，以推動(dòng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用。從中可見一斑。

       我國也一直在積極探索科研級醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立。如，中國隊(duì)列共享平臺(tái)（China Cohort Consortium），但它的開放程度較低；全國腫瘤登記中心(National Central Cancer Registry)，它的數(shù)據(jù)每年以報(bào)告形式來公布，而且不完全以臨床研究或者藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究為目標(biāo)建立。

       整體而言，我國數(shù)據(jù)庫普遍缺乏以患者為中心的全景、長效數(shù)據(jù)。而可應(yīng)用于藥物研發(fā)的專病隊(duì)列要求病歷原件的完整度十分高，病歷原件不僅包括院內(nèi)數(shù)據(jù)，還有院外數(shù)據(jù)。院內(nèi)數(shù)據(jù)又包括院內(nèi)信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)以及科室沉淀數(shù)據(jù)；院外數(shù)據(jù)則包括院外處方數(shù)據(jù)以及隨訪等數(shù)據(jù)。以NSCLC患者的病歷原件為例，需要包涵確診入院、手術(shù)、術(shù)后輔助治療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、基因檢測、1~n線治療、生存數(shù)據(jù)等全流程數(shù)據(jù)。

       “患者治病的過程，就像一個(gè)孩子在吃面包，面包屑掉了一地，就要跟蹤一路把這個(gè)面包屑收起來，這樣才可能產(chǎn)生高質(zhì)量科研級數(shù)據(jù)。”

       期待和現(xiàn)實(shí)的差距

       所以，當(dāng)真正撿拾起一塊塊的“面包屑”，拼接完整，價(jià)值就是巨大的。

       在2018年世界肺癌大會(huì)上，法國Brest大學(xué)醫(yī)院的多中心、非干預(yù)的回顧性隊(duì)列研究，評估了真實(shí)世界中納武單抗治療伴腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC的顱內(nèi)有效性。研究結(jié)果顯示，免疫治療在合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中顯示出非常有前景的療效。

       在2019年4月4日，輝瑞乳腺癌新藥Ibrance基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，獲批男性乳腺癌適應(yīng)癥，震動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥界。

       看到真實(shí)世界數(shù)據(jù)在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的潛力，2019年5月，CDE發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》（征求意見稿），確定了RWE在罕見病治療藥物、修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍、上市后藥物的再評價(jià)、中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等場景中的應(yīng)用。引發(fā)行業(yè)熱議。

       很多人在期待真實(shí)世界數(shù)據(jù)能解決行業(yè)的需求和痛點(diǎn)。

       “然而……期待和現(xiàn)實(shí)，總是有一些差距。”

       在理想情況下，應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)過數(shù)據(jù)提取、模型建立，就直達(dá)深度學(xué)習(xí)、人工智能。而現(xiàn)實(shí)是，應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，需要跨過一個(gè)個(gè)溝溝壑壑，包括需求討論、提取數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)清洗、錯(cuò)失值處理、特征工程、模型評估……

       越過溝溝壑壑

       如何才能越過真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用的溝溝壑壑？

       “打造出真實(shí)、可信、可用的真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)庫，需解決病歷量大、非結(jié)構(gòu)化、隨訪困難、行業(yè)無標(biāo)準(zhǔn)、安全性等五大問題。”

       建立疾病模型是首要的，“給每一個(gè)疾病設(shè)定一個(gè)通用式疾病模型，一個(gè)基礎(chǔ)模型中有不同的域，每個(gè)域里有不同的變量，每個(gè)變量要設(shè)計(jì)出相關(guān)的約束。”

       接下來，可以利用人工+人工智能相結(jié)合的方式，對海量數(shù)據(jù)進(jìn)行深度結(jié)構(gòu)化處理，可以數(shù)倍、數(shù)十倍甚至百倍地提高數(shù)據(jù)處理速度，大幅度降低數(shù)據(jù)處理成本，并保障質(zhì)量。在極為重要的隨訪數(shù)據(jù)集成過程中，如零氪（LinkDoc）基于算法分配隨訪任務(wù)，隨訪數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)打通，患者個(gè)人信息脫敏，隱私充分保護(hù)，實(shí)現(xiàn)全程錄音，隨訪成功率達(dá)80%+。

       “做好數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化、隨訪，只是起點(diǎn)。”接下來還需要依據(jù)國際臨床研究CDISC標(biāo)準(zhǔn) ，建立的數(shù)據(jù)處理流程，最終使得真實(shí)世界原始醫(yī)療數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)化為科研級的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫。

       同時(shí)，在數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用過程中更要嚴(yán)格遵守“數(shù)據(jù)物理隔絕，訪問權(quán)限控制，應(yīng)用數(shù)據(jù)分層管理，患者知情授權(quán)”的規(guī)范化路徑。

       基于這樣的真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)的價(jià)值就可以充分兌現(xiàn)。

       高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫可以應(yīng)用于大型的臨床研究，助力中國癌癥新藥研發(fā)；通過創(chuàng)新的模式，助力創(chuàng)新藥開展藥品重點(diǎn)監(jiān)測；建立多中心數(shù)據(jù)平臺(tái)，幫助專家在頂級學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表高質(zhì)量的學(xué)術(shù)文章，等等。

       最后，張?zhí)鞚烧J(rèn)為，真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫是基于臨床病歷，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于臨床病歷。“一個(gè)真實(shí)、可信、可用的臨床數(shù)據(jù)庫，需要清晰的目標(biāo)、整體的設(shè)計(jì)、扎實(shí)的質(zhì)量控制，三者缺一不可。”或許也只有這樣，才可以回答那些“靈魂拷問”，讓真實(shí)世界證據(jù)真正為臨床診療、藥物研發(fā)及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)所用，讓真實(shí)世界研究真正落地。