寫在最前：其實(shí)如果就單單寫FDA的成長，在IV中已經(jīng)寫完，如果關(guān)于Hatch-Waxman法案，那么到VII也差不多結(jié)束了。再寫這一篇，不是為了湊個(gè)吉利數(shù)，弄個(gè)8篇連載。伯爵是想在和大家說一下，美國國會(huì)后續(xù)出臺的幾個(gè)法案用于修補(bǔ)H-W法案隨著時(shí)間的發(fā)展，出現(xiàn)的不適應(yīng)，以及到目前為止都沒有解決掉的美國仿制藥的問題。同時(shí)在文章最后，也想占用一些篇幅和各位分享一點(diǎn)自己的看法。

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       蛻變的白頭鷹（VIII）

       --從混亂之治到冰封王座

       八. 未來已來

       經(jīng)歷了一系列風(fēng)波后，美國的制藥行業(yè)至少在法規(guī)層面和執(zhí)行角度走上了正軌，但是監(jiān)管機(jī)構(gòu)和被監(jiān)管行業(yè)永遠(yuǎn)是在規(guī)則內(nèi)玩著某種程度的貓鼠游戲。雖然整個(gè)仿制藥行業(yè)被Hatch-Waxman法案領(lǐng)上道了，但是在二十世紀(jì)九十年代中期，面對飛速發(fā)展的自由經(jīng)濟(jì)市場，F(xiàn)DA的監(jiān)管以及Hatch-Waxman法案繼續(xù)收到了來自法規(guī)本身的挑戰(zhàn)。下面伯爵就找?guī)讉€(gè)比較有代表性的問題，和大家分享一下：

       30個(gè)月專利訴訟期的濫用

       根據(jù)Hatch-Waxman法案中專利鏈接部分的要求，如果原研藥企業(yè)起訴仿制藥公司專利侵權(quán)，那么FDA必須立刻停止對該仿制藥的審評，直到專利官司打完或者等30個(gè)月。這樣就給原研藥企一個(gè)很大的空子可以鉆。

       • 1989年阿斯利康著名的胃食管反流藥物奧美拉唑，在國內(nèi)叫洛賽克，在美國叫做Prilosec批準(zhǔn)上市，其專利在2001年到期。在這個(gè)過程中，阿斯利康不停為洛賽克申請額外專利，直接將專利保護(hù)延長至2019年，并且在2000年開始，通過洛賽克的各種專利保護(hù)，不停和仿制藥公司打官司，伯爵查了一下橙皮書，洛賽克的仿制藥基本都是在2010年以后上市，只有Santarus公司通過改劑型的方法，按照505（b）2的要求，申報(bào)了NDA，才在2004年上市。這些亂七八糟的專利就好像黃蓉身上一層層的軟猬甲，搞得歐陽克們有賊心沒賊膽，碰上楊康這種不知好歹，暗中偷襲的，最后把命都丟了。那些仿制藥公司覬覦洛賽克，結(jié)果去碰一下，就被阿斯利康拉到聯(lián)邦巡回法院去過熱堂，阿斯利康財(cái)大氣粗，有的是錢，能折騰，仿制藥公司小門小戶，專利律師請幾次，公司一個(gè)季度的銷售額可能就沒了。

       • 另外一個(gè)例子，也是英國制藥巨頭GSK，當(dāng)時(shí)它的產(chǎn)品鹽酸帕羅西汀，中文商品名賽樂特，被加拿大制藥公司Apotex仿制，GSK很輕松就為賽樂特穿了九件軟猬甲，并且把可憐的Apotex連續(xù)上訴5次，這個(gè)產(chǎn)品的市場獨(dú)占期直接延長了5年半，65個(gè)月。Apotex自己反而被弄得焦頭爛額，而其他想仿制這個(gè)產(chǎn)品的公司都在背后罵Apotex這個(gè)坑貨，不僅白白送給GSK多出來的65個(gè)月時(shí)間，還把小伙伴們都坑了。

       180天獨(dú)占期交易

       如果你不能打敗對手，那就和他聯(lián)合。--Peter Thiel《從0到1》作者，Paypal創(chuàng)始人

       "交易是最常見的經(jīng)濟(jì)行為，而交易的本質(zhì)是價(jià)值的交換，直接體現(xiàn)為以貨幣為媒介或者以物易物--馬克思主義政治經(jīng)濟(jì)學(xué)"。180天的獨(dú)占期交易直接來說就是原研藥公司向獲得獨(dú)占期的首仿藥公司支付一定報(bào)酬，暫緩首仿藥上市，這個(gè)在美國被稱為Pay for delay，或者和首仿藥公司簽署逆向和解協(xié)議（Reverse Payment Agreement）。這一招不僅僅可以緩解首仿藥市場獨(dú)占期對原研藥的沖擊，同時(shí)還有更加狠毒的后招，根據(jù)Hatch-Waxman法案的要求，如果首仿藥6個(gè)月的獨(dú)占期沒有開始，F(xiàn)DA就不能批準(zhǔn)其他仿制藥上市，而這就相當(dāng)于6個(gè)月的獨(dú)占期是給了原研藥公司。當(dāng)然，原研藥公司的Pay for delay也是開價(jià)不菲，報(bào)酬至少是首仿藥公司在6個(gè)月獨(dú)占期內(nèi)可預(yù)期的銷售額的兩倍，但是哪怕開價(jià)到兩倍，如果是首仿藥上市，其價(jià)格可能也就是原研藥的1/5到1/10。所以從這個(gè)角度出發(fā)，原研藥公司還是賺翻天了。

       授權(quán)仿制藥（Authorized Generics：AGs）

       在"30個(gè)月專利訴訟期的濫用"章節(jié)談到了軟猬甲，伯爵一直想不明白一個(gè)問題，為啥靖哥哥整天和蓉兒親親我我就沒事？度娘一下是這么回事"第三十九回：她一向身穿軟猬甲，凡靠郭靖身上必慣于使得甲上尖刺不會(huì)刺痛郭靖"這么看來，在南宋時(shí)期，一位居住于浙江舟山桃花島附近的藥劑師黃藥師估計(jì)是最早熟練使用仿生學(xué)的高手。他創(chuàng)造了軟猬甲，可以根據(jù)使用者的心情，像刺猬一樣豎起或者放下渾身的尖刺，保護(hù)使用者。幾百年后，美國的原研藥企業(yè)也學(xué)會(huì)這這一招，審時(shí)度勢，熟練收放軟猬甲，收起專利尖刺時(shí)，就是主動(dòng)把產(chǎn)品交給仿制藥公司去仿制。于是，另一個(gè)讓FDA很頭疼的問題出現(xiàn)了：授權(quán)仿制藥。

       說到這里，需要事先介紹一些概念性的內(nèi)容。授權(quán)仿制藥在國內(nèi)來說不是一個(gè)常見的詞語，因此可能會(huì)比較陌生。同時(shí)國內(nèi)有一些專家學(xué)者都特別撰文描述授權(quán)仿制藥的情況。但是可能由于語言或者具體實(shí)際操作的問題，和實(shí)際FDA的法規(guī)表達(dá)的意思還是有偏差。

       伯爵特別查了FDA關(guān)于AGs的法規(guī)，包括直接郵件給FDA關(guān)于AGs的問答郵箱（AuthorizedGenerics@fda.hhs.gov），才明白了美國對于授權(quán)仿制藥的要求和管理。以下為FDA的郵件答復(fù)：

       還是老樣子，避開所有拗口曲折的學(xué)術(shù)語言，這次繼續(xù)用大白話給大家推出一個(gè)新的"仿制藥"概念。

       藥品分為原研藥和仿制藥，而仿制藥又分類獨(dú)立仿制藥（Independent Generics：IGs）和授權(quán)仿制藥（Authorized Generics：AGs），兩者的區(qū)別就在于前者是仿制藥公司自己通過逆向工程開發(fā)出來的和原研藥療效等效的藥物，并且可以被收錄進(jìn)橙皮書；而后者則是原研藥公司授權(quán)某個(gè)仿制藥公司（可能是原研藥公司的下屬子公司）生產(chǎn)銷售該原研藥，只是不得使用該產(chǎn)品商品名，而和IGs一樣使用通用名而已。FDA對于授權(quán)仿制藥的說明是"和原研藥一樣但是不在標(biāo)簽上使用原研藥的商品名，授權(quán)仿制藥被認(rèn)為是和原研藥療效一致，因?yàn)樗鼈兙褪且粯拥乃幤罚ˋn authorized generic drug is the same as the brand-name drug but does not use the brand name on the label. An authorized generic is considered to be therapeutically equivalent to its brand name drug because it is the same drug.）"為了解釋清楚，伯爵特別列了一下一張表格：

       看明白了吧，授權(quán)仿制藥其實(shí)就是換個(gè)馬甲的原研藥。那么為什么會(huì)有授權(quán)仿制藥出現(xiàn)，就是因?yàn)槭追滤?80天的獨(dú)占期。當(dāng)首仿藥上市后以后，在一開始6個(gè)月內(nèi)，直接可以叫板原研藥，并且以更低的價(jià)格獲得市場，這樣給原研藥公司造成了極大的困擾。為了應(yīng)對這種情況，原研藥公司回去找其他仿制藥企業(yè)甚至是原研藥公司自己的子公司："有一樁塌天的富貴欲與君共享。"原研公司將自己的產(chǎn)品授權(quán)給這個(gè)仿制藥公司生產(chǎn)，所用的原料藥，輔料，包材，工藝，標(biāo)準(zhǔn)，檢測等等，除了設(shè)備上有一些差異（設(shè)備原理相同），仿制藥生產(chǎn)的授權(quán)仿制藥幾乎就是原研藥的復(fù)制粘貼。由于是完全一致的，因此，只需要原研藥公司通知（notify）FDA即可，F(xiàn)DA也會(huì)按時(shí)制定相應(yīng)的授權(quán)仿制藥的目錄提供行業(yè)參考。這樣當(dāng)某一個(gè)首仿藥上市時(shí)，授權(quán)仿制藥也幾乎在同一時(shí)間以更低的價(jià)格上市， 由于授權(quán)仿制藥就是原研藥，這樣在市場上直接形成兩個(gè)公司同時(shí)生產(chǎn)原研藥對首仿藥進(jìn)行夾擊。首仿藥6個(gè)月的市場獨(dú)占期的利潤被大大的壓縮。坦率地說，授權(quán)仿制藥的出現(xiàn)破壞了Hatch-Waxman法案的初衷：鼓勵(lì)仿制藥挑戰(zhàn)原研藥的專利，同時(shí)也有反競爭和壟斷的嫌疑。但是，如果從市場經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)，授權(quán)仿制藥完全合理合法，沒有任何違法違規(guī)，暗箱操作的內(nèi)容，道高一尺，魔高一丈，也就是說的這個(gè)吧。

       其實(shí)從上面三個(gè)方面，我們都可以看出，原研藥公司都是在挖空心思維持自己在某一個(gè)產(chǎn)品的壟斷地位，其實(shí)這也是在任何行業(yè)經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域都會(huì)出現(xiàn)的，扯個(gè)題外話，壟斷并不是一個(gè)非?？膳碌氖虑椋绻鞘袌鼋?jīng)濟(jì)（國字頭背景的企業(yè)不在討論范圍內(nèi)）下的行業(yè)壟斷，很多時(shí)候，利弊是需要重新度量的。對于一個(gè)企業(yè)來說，激烈的競爭基本等于不賺錢，而處于競爭平衡狀態(tài)時(shí)，企業(yè)本身也就處于一種不動(dòng)的狀態(tài)，當(dāng)企業(yè)處于這種狀態(tài)，維持一種微妙的平衡時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)大企業(yè)病或者組織體系官僚化，人浮于事，這樣只需要假以時(shí)日，這種"靜止"的企業(yè)出現(xiàn)一點(diǎn)點(diǎn)錯(cuò)誤，很容易會(huì)被其他新型公司崛起打敗。所以對于制藥企業(yè)也好，其他行業(yè)也罷，在市場經(jīng)濟(jì)下，壟斷才是最終的目標(biāo)。失敗的公司才競爭，成功的公司只壟斷。

       生物類似藥的水土不服

       這個(gè)其實(shí)不怪Hatch-Waxman法案本身，畢竟頒布的時(shí)候是1984年，那時(shí)候完全是化藥的時(shí)代。但是當(dāng)生物藥出現(xiàn)以后，由于大分子構(gòu)成以及成分遠(yuǎn)遠(yuǎn)比小分子要復(fù)雜，對于專利的判斷也完全是兩個(gè)概念。另外生物類似藥的審評程序和審評標(biāo)準(zhǔn)也一直滯后于生物藥這個(gè)行業(yè)的發(fā)展。其實(shí)FDA在生物藥，特別是生物類似藥上的探索落后于它的老朋友也是老對手，大西洋彼岸的EMA。

       其實(shí)在2000年就有這樣的觀點(diǎn)："創(chuàng)新生物制品的專利相繼到期，生物仿制品的競爭時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟，可是現(xiàn)在尚沒有生物仿制品的簡化申請程序。為批準(zhǔn)生物仿制品制訂一個(gè)體系，要比制定Hatch-Waxman 法案時(shí)所遇到的挑戰(zhàn)更大"--William Schultz：全美著名投資公司Zuckerman Spaeder LLP合伙人。從生物類似藥的立法上面，又一次可以看出美國社會(huì)立法的困難和漫長的周期。不過相比之前那些故事，已經(jīng)好多了。

       不僅僅是上面這些，其實(shí)在Hatch-Waxman法案實(shí)施以后，還有很多仿制藥的額問題，比如仿制藥和原研藥的可替代性，哪怕到現(xiàn)在，美國的仿制藥行業(yè)已經(jīng)相當(dāng)成熟，而Hatch-Waxman法案的出臺，推進(jìn)了仿制藥的長足發(fā)展，就過去十年而言，仿制藥一共為美國政府節(jié)省了16700億美元的開支，即便是這樣，目前在美國，有相當(dāng)一部分的醫(yī)生和患者都認(rèn)為那些哪怕是收載于橙皮書，標(biāo)注為"A"類的仿制藥是不能替代原研藥的。為此，F(xiàn)DA甚至搜集1996年到-2007年一共2070個(gè)生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為依據(jù)要求美國藥物科學(xué)和臨床藥理學(xué)專家委員會(huì)（Advisory Committee for Pharmaceutical Science and Clinical Pharmacology：ACPS-CP）講AUC和Cmax的區(qū)間縮小為90%-110%（最后被拒絕了）。

       不過美元稱王的時(shí)代，美國人類和社會(huì)服務(wù)部HHS（相當(dāng)于我國的衛(wèi)生監(jiān)管部門）規(guī)定醫(yī)生開處方必須首先開具仿制藥，如果患者有特殊情況只能用原研藥，或者患者主動(dòng)提出要使用原研藥，醫(yī)生才能在處方上著名。

       針對上面這些情況，F(xiàn)DA和美國國會(huì)還有美國總統(tǒng)都是按照以前的套路，繼續(xù)出臺相應(yīng)的法規(guī)來彌補(bǔ)Hatch-Waxman法案的不足。我想這些過程，不僅僅是對于美國而言，即便是對于追著這個(gè)連載的讀者來說，也是很熟悉了。這里就不多說了，只是把相應(yīng)的法規(guī)列一下：

       2003年出臺《更容易獲得可支付藥品法案》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act：GAAPA）和《醫(yī)療保險(xiǎn)處方藥和現(xiàn)代化法案》（Medicare Modernization Act，MMA）

       主要就是對上面描述的情況從法律層面控制，主要包括了：

       1. 目錄異議機(jī)制：其實(shí)就是原研藥企業(yè)在橙皮書登記專利，當(dāng)仿制藥企業(yè)開始仿制并且被原研藥企業(yè)上訴而處于30個(gè)月的審評暫停期，仿制藥企業(yè)可以反訴原研藥企業(yè)專利無效，要求橙皮書刪除或者修改該專利。這樣在專利訴訟上，就把原研藥和仿制藥公司的權(quán)力拉平了。

       2. 原研藥企業(yè)只能提出一次30個(gè)月的審評暫停期，之前無休止的提出專利訴訟暫停審評的好事沒了。

       3. 首仿藥企業(yè)在ANDA批準(zhǔn)后，必須在180天獨(dú)占期的前75天之內(nèi)上市，否則取消獨(dú)占期。

       4. 首仿藥企業(yè)如果簽訂涉嫌壟斷的商業(yè)合作協(xié)議（根據(jù)《反托拉斯法》），將被取消獨(dú)占期。

       5. 原研藥公司和仿制藥公司簽訂授權(quán)仿制藥的協(xié)議必須向聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（Federal Trading Commission：FTC）以及司法部備案。

       2009年美國國會(huì)通過了《生物藥價(jià)格競爭及創(chuàng)新法案》( The Biologics Price Competition and Innovation Act，BPCIA)。這個(gè)法案其實(shí)就是Hatch-Waxman法案生物類似藥的翻版，并且明確了生物類似藥的定義以及簡化上市程序。所以關(guān)于生物類似藥的界定，F(xiàn)DA在2009年就完成了。

       2010年，奧巴馬簽署《患者保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案》( Patient Protection and Affordable Care Act，PPACA) 。擴(kuò)大了醫(yī)保覆蓋人群，市政府在醫(yī)療救助及醫(yī)保中的醫(yī)療支出進(jìn)一步增加。還制定了生物仿制品進(jìn)入市場的簡化申請途徑，又稱"生物類似藥路徑" （biosimilars pathway），至此，生物類似藥的法規(guī)框架基本完成。還記得伯爵在前面文章中的描述嗎？要對比差距，看一下相似法規(guī)出臺的日期就可以。

       可以這么說吧2010年出臺的PPACA基本填補(bǔ)了Hatch-Waxman法案的漏洞和空白，但是對于授權(quán)仿制藥，仿制藥的可替代性以及專利延長的問題，制藥行業(yè)，F(xiàn)DA以及美國民眾還在彼此不停的博弈斗爭。其實(shí)不僅僅是美國，包括全世界所有的監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在看FDA，誰讓你走得快呢？遇到的問題也更新鮮，這個(gè)就是做標(biāo)桿和領(lǐng)頭羊的代價(jià)吧。

       寫到這里，關(guān)于FDA的故事也就結(jié)束了。在結(jié)束之前，想和寫之前的文章一樣，扯兩句閑篇。

       第一是關(guān)于我國的監(jiān)管，很多讀者說想讓我寫一下CFDA，現(xiàn)在叫NMPA，我國情況比較特殊，有點(diǎn)過山車的味道，發(fā)展速度快，同時(shí)也顛簸的厲害，不好預(yù)測，比較難寫。我只是想，關(guān)于我國藥品法規(guī)的變化以及將來可能遇到的問題，在寫其他國家時(shí)候，都可以做個(gè)參考，多多少少能理解，伯爵就很滿足了。所以CFDA（實(shí)在不習(xí)慣NMPA的縮寫）暫時(shí)先不考慮了。

       第二是關(guān)于寫這篇FDA的。我一直認(rèn)為，藥品監(jiān)管，毋庸置疑就是學(xué)習(xí)FDA。FDA的經(jīng)歷其實(shí)就是任何一個(gè)國家藥品行業(yè)發(fā)展必然經(jīng)歷的過程。而學(xué)習(xí)法規(guī)又是極端枯燥，這個(gè)我也反復(fù)在文章中說了，既然這樣就把它放到時(shí)間軸中去看，把它當(dāng)作一個(gè)個(gè)歷史故事來看，這樣理解起來比較輕松一點(diǎn)。這也就是為什么司馬遷的《史記》要比我們現(xiàn)在的歷史教科書好看?！妒酚洝肪褪侵v故事，現(xiàn)在的歷史教科書則是。。。不說也罷。所有的事物都有自己的歷史，通過這些歷史，我們也就可以了解以這個(gè)事物為中心的所有事件的來龍去脈。這個(gè)是伯爵的心得，想要介入一個(gè)未知行業(yè)，找到這個(gè)行業(yè)的核心，花時(shí)間去研究它的歷史，在這個(gè)過程中，可以接二連三，鏈接到其他事件和知識，最后形成自己對這個(gè)行業(yè)的知識體系。不知道各位有沒有玩過紅警II，里面有一種坦克叫做光棱坦克，射出一束激光，擊中敵方坦克以后然后可以反射到其他坦克上，或者魔獸爭霸III中暗夜精靈的女獵手的彈射攻擊也有點(diǎn)類似于這個(gè)道理。

       另外對于法規(guī)歷史的理解和學(xué)習(xí)，可以沿用科學(xué)技術(shù)發(fā)展歷史的學(xué)習(xí)方法：也就是"輝格式歷史Whiggish history"（和他相對應(yīng)的是"反輝格歷史"，可以參見英國君主立憲革命時(shí)候的輝格黨Whig，后來成為了現(xiàn)在英國的自由黨，具體故事這里不展開了）。輝格式歷史就是用現(xiàn)在的眼光來評價(jià)當(dāng)時(shí)發(fā)生的情況，反輝格歷史則是完全跳出現(xiàn)在的情況，撇開所有目前的存在，就以當(dāng)時(shí)的情況來評估當(dāng)時(shí)發(fā)生的事情及其解決方案和結(jié)果。伯爵在看很多歷史故事時(shí)候，都是用反輝格歷史，這樣一方面可以更加了解當(dāng)事人的處境，理解他們的抉擇以及相應(yīng)的后果，另一方面這也是馬克思主義唯物史觀給我們的要求。（其實(shí)馬克思主義唯物史觀就是反輝格歷史，只不過被老馬拿過來改了個(gè)名字，這個(gè)是馬克思的慣用伎倆，因?yàn)檫@個(gè)也導(dǎo)致了最后恩格斯后悔參與資本論在撰寫。）對于藥品法規(guī)監(jiān)管歷史的學(xué)習(xí)，由于涉及到很多科學(xué)知識，同時(shí)法規(guī)本身也有傳承性，我們可以嘗試使用輝格式歷史，用現(xiàn)在人的眼光來衡量當(dāng)時(shí)的情況，這樣對于我們基于目前的情況，來判斷將來的可能，對于我們法規(guī)從業(yè)人員來說，即使做不到所謂"高瞻遠(yuǎn)矚"，也可以"避禍趨吉"，對于法規(guī)制定者來說，那就是幫助整個(gè)行業(yè)規(guī)避掉很多風(fēng)險(xiǎn)，功德無量吧。

       啰啰嗦嗦寫這么多，也非常感謝各位讀者的陪伴，F(xiàn)DA的故事到此結(jié)束。好啦，伯爵要調(diào)整一下，準(zhǔn)備帶各位開始下一段異國監(jiān)管之旅啦！