中藥注射劑是我國中醫(yī)藥特色產(chǎn)物，是中藥現(xiàn)代化發(fā)展過程中的產(chǎn)物之一。中藥注射劑參照注射劑的標(biāo)準(zhǔn)，從中藥材（單味或復(fù)方）中提取某些活性組分、有效部位或有效成分作為原料研制而成。其安全性一直飽受爭議，退市呼聲不絕于耳，通過安全性再評價(jià)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的優(yōu)勝劣汰，或成為中藥注射劑產(chǎn)業(yè)走出困境的唯一出路。

       一、凜冬將至，千億市場發(fā)展堪憂

       近年來，由于不良反應(yīng)頻發(fā)，多種中藥注射劑被各省份納入重點(diǎn)監(jiān)控目錄，甚至不允許進(jìn)入基層醫(yī)療，中藥注射劑面臨著史無前例的發(fā)展窘境。

       （一） 特色產(chǎn)物，臨床重點(diǎn)品種

       自1940年我國第一個(gè)中藥注射劑柴胡注射液出現(xiàn)以來，中藥注射劑以吸收快、作用迅速等特點(diǎn)，成為臨床上急癥、重癥等患者的選擇劑型[1]。此后，中藥注射劑迎來高速發(fā)展期。1963年版藥典首次收錄中藥注射劑，1977年版藥典中收錄24種中藥注射劑，達(dá)到高峰，并且首次收錄中藥復(fù)方注射液，經(jīng)過歷年的變動改革，最新版藥典（2015年版）只收錄5個(gè)中藥注射劑。

       表1 歷年中國藥典收錄情況

       中藥注射劑市場規(guī)模已破千億大關(guān)。我國重點(diǎn)城市公立醫(yī)院銷量前十的中成藥中，中藥注射劑占據(jù)8席，其中，丹參多酚酸鹽位居榜首，2018年銷售額超7.51億元；康萊特注射液銷售額達(dá)6.71億元。

       表2 2018年我國重點(diǎn)城市公立醫(yī)院銷售額TOP10中成藥情況

       （二）用藥安全，行業(yè)備受關(guān)注

       歷經(jīng)近80年發(fā)展，中藥注射劑不良反應(yīng)代表性事件備受行業(yè)關(guān)注。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告顯示，2011—2017年我國中藥注射劑不良反應(yīng)事件發(fā)生率持續(xù)居高不下，占中藥不良反應(yīng)的一半以上，2017年占比達(dá)54%。

       如2011年，喜炎平注射液導(dǎo)致49名患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；2012年，藥監(jiān)局提示了脈絡(luò)寧注射液和喜炎平注射液的嚴(yán)重過敏反應(yīng)；2015年，江蘇蘇中藥業(yè)生產(chǎn)的生脈注射液在廣東引發(fā)多名患者不良反應(yīng)；2017年，紅花注射劑和喜炎平注射劑四批次藥品在山東、新疆、甘肅等多地注射后出現(xiàn)十多例寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

       中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因主要分布于生產(chǎn)與使用環(huán)節(jié)，原料藥材的質(zhì)量無法保證、制備生產(chǎn)落后、企業(yè)生產(chǎn)過程中GMP問題、超劑量使用、藥證不符、溶媒使用不合理、中西藥混用等；根源為藥材、生產(chǎn)工藝、處方使用的技術(shù)原則和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不完善，缺少安全性評價(jià)以明確注射劑的療效與風(fēng)險(xiǎn)。

       圖1 2011—2017年我國中藥注射劑不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)比重情況

       （三）政策施壓，昔日風(fēng)光不再

       針對中藥注射劑市場的反饋問題，國家從多方面采取措施進(jìn)行管理。隨著政策的不斷施壓，我國中藥注射劑市場增長率近五年來持續(xù)下跌。2018年，重點(diǎn)城市公立醫(yī)院終端銷售額下降超13%，預(yù)計(jì)2019年將回落至千億內(nèi)。

       多次責(zé)令修改說明書，限制部分中藥注射劑的使用。自2013年起，共有超40個(gè)中藥注射劑被要求修改說明書；2017版醫(yī)保目錄對38個(gè)中藥注射劑使用進(jìn)行限制；2018年12月，國家衛(wèi)生健康委員會將輔助用藥收入占比列為三級公立醫(yī)院的考核內(nèi)容，部分中藥注射劑被納入醫(yī)保重點(diǎn)監(jiān)控目錄。

       藥審、批準(zhǔn)上市關(guān)卡趨嚴(yán)。在制藥行業(yè)，注射劑型的技術(shù)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格[2]。2015年版藥典對中藥注射劑安全性的控制收緊，多版本《新藥審批辦法》《藥品注冊管理辦法》對其申報(bào)管理進(jìn)行了多次修訂，2017年《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關(guān)政策（征求意見稿）》提出口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射制劑上市。隨著藥審、批準(zhǔn)的趨嚴(yán)，我國中藥注射劑開發(fā)驟減，新藥數(shù)量下滑明顯，在2017-2018年均無中藥注射劑新藥申報(bào)。

       推進(jìn)安全性再評價(jià)工作。2009年，原CFDA首次提出中藥注射劑安全性再評價(jià)；2015年，《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中提出積極推進(jìn)中藥注射劑安全性再評價(jià)工作；2017年10月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》要求“根據(jù)藥品科學(xué)進(jìn)步情況，對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價(jià)，力爭用5~10年左右時(shí)間基本完成”。

       圖2 2013—2018年重點(diǎn)城市公立醫(yī)院終端中藥注射劑銷售情況

       二、大浪淘沙，注射劑企業(yè)各顯神通

       政策改革的持續(xù)深入，中藥注射劑市場危機(jī)倒逼企業(yè)改革，加速行業(yè)洗牌。已有多家藥企在質(zhì)量安全、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、營銷模式等方面進(jìn)行調(diào)整。

       （一）著重研發(fā)與標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，開展安全性再評價(jià)

       中藥注射劑的安全性、有效性飽受質(zhì)疑，多數(shù)大型企業(yè)關(guān)注產(chǎn)品研發(fā)與標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，通過安全性再評價(jià)立足腳跟，抵抗危機(jī)。上海綠谷制藥針對注射用丹參多酚酸鹽開展了2200例Ⅳ期臨床試驗(yàn)，進(jìn)行上市后的安全性評價(jià)工作；康萊特藥業(yè)早在2013年便完成了康萊特注射液上市后安全性再評價(jià)中期評估；長白山制藥“康艾注射液治療惡性腫瘤的上市后再評價(jià)研究”項(xiàng)目于2016年啟動；中恒集團(tuán)已開展核心產(chǎn)品血栓通注射劑再評價(jià)工作。

       （二）調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，向新領(lǐng)域發(fā)力

       在中藥注射劑市場寒潮到來之際，不少中藥企業(yè)選擇調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、開拓新領(lǐng)域來規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。昆藥集團(tuán)近幾年持續(xù)推動由注射劑為主向口服+注射、處方推廣為主向處方+OTC戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型；華潤三九逐漸向健康養(yǎng)生、康復(fù)保健的兩端延伸，以增加業(yè)務(wù)增長動力，中藥注射劑在營業(yè)收入中的占比降至2018年的7%；步長制藥一方面推進(jìn)丹紅注射液的循證醫(yī)學(xué)研究，另一方面加快從現(xiàn)在的中成藥體系向化藥、生物醫(yī)藥等路徑轉(zhuǎn)型。

       （三）對內(nèi)強(qiáng)化終端掌控，對外開展海外臨床研究

       為牢固占據(jù)中藥注射劑市場，企業(yè)除開展安全性評價(jià)外，積極布局強(qiáng)化基層醫(yī)療終端掌控、開展海外臨床研究自證。神威藥業(yè)以城市三級醫(yī)院為學(xué)術(shù)標(biāo)桿，大力開發(fā)以縣級公立為主的等級醫(yī)院與民營醫(yī)院，開展基層醫(yī)師培訓(xùn)教育；麗珠集團(tuán)的參芪扶正注射液在美國獲批臨床；康萊特注射液已成功完成美國Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并獲得FDA批準(zhǔn)正式進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       圖3 2014—2018年神威藥業(yè)注射劑產(chǎn)品銷售情況

       三、百家爭言，安全性再評價(jià)或成出路

       中藥注射劑的或鼓勵(lì)或限制，引起醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥企、行業(yè)研究機(jī)構(gòu)廣泛討論，安全性再評價(jià)或可引導(dǎo)中藥注射劑走出困境。

       山東省中醫(yī)院藥學(xué)部張玉娟教授認(rèn)為應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑臨床使用合理性與安全性監(jiān)管，構(gòu)建公認(rèn)的、適宜于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價(jià)體系；開展中藥注射劑藥物利用及循證醫(yī)學(xué)等研究。

       江蘇康緣藥業(yè)董事長肖偉認(rèn)為中藥注射劑最明顯的缺陷是臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)不夠全面，開展中藥注射劑安全性再評價(jià)其實(shí)能夠彌補(bǔ)。當(dāng)前，國家有關(guān)部門主導(dǎo)下的中藥注射劑安全性評價(jià)工作被寄予厚望，也已明確提出了中藥注射劑安全性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)和要求，很多中藥注射劑企業(yè)都已紛紛響應(yīng)，但至今未能得到驗(yàn)收和評估，建議國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)加快評估和認(rèn)證，提升社會的公信度。

       有研究機(jī)構(gòu)則認(rèn)為中藥注射劑不能一棒子打死，需進(jìn)行上市后再評價(jià)。中藥注射劑歷經(jīng)幾十年的發(fā)展，各個(gè)方面盤根錯(cuò)節(jié)，科學(xué)合理，公平公正的方法是上市后再評價(jià)。已上市的中藥注射劑可以根據(jù)臨床使用中收集到的“真實(shí)世界證據(jù)”，針對性地設(shè)計(jì)補(bǔ)充性的臨床試驗(yàn)來證明安全性、有效性。同時(shí)，中藥注射劑企業(yè)可以引入最新的藥物研發(fā)技術(shù)與生產(chǎn)工藝，對原有產(chǎn)品進(jìn)行研究與改進(jìn)，提取或合成其中的有效成分，申報(bào)1類新藥，走上創(chuàng)新驅(qū)動的良性發(fā)展道路。

       四、小結(jié)

       中藥注射劑的健康發(fā)展需要藥企、政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)三方共同的配合與努力，共同驗(yàn)證其安全性與有效性，推動中藥注射劑乃至中醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)真正的現(xiàn)代化發(fā)展。

       （一）中藥注射劑企業(yè)

       淘汰安全性、有效性沒有保障的產(chǎn)品，集中研發(fā)經(jīng)費(fèi)攻克有較大市場份額的產(chǎn)品的再評價(jià)工作；加強(qiáng)中藥注射劑質(zhì)量控制升級；加大研發(fā)，向新藥領(lǐng)域發(fā)力，分散風(fēng)險(xiǎn)；定期更新中藥注射劑說明書信息，建立不良反應(yīng)處理程序，開展循證醫(yī)學(xué)研究，保障臨床醫(yī)師治療合理性及患者用藥安全性。

       （二）監(jiān)管部門

       原食藥監(jiān)局在2009年以來出臺的有關(guān)中藥注射劑安全性再評價(jià)工作值得繼續(xù)推進(jìn)；加快制定再評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則；明確再評價(jià)各主體責(zé)任，建立公正客觀的再評價(jià)環(huán)境，避免企業(yè)自評自判；加強(qiáng)臨床研究數(shù)據(jù)稽核，確保中藥注射劑臨床研究結(jié)果的真實(shí)性。

       （三）醫(yī)療機(jī)構(gòu)

       嚴(yán)格落實(shí)醫(yī)師、藥師和護(hù)士在使用中藥注射劑過程中的責(zé)任，保證合理用藥；加強(qiáng)用藥監(jiān)測，醫(yī)護(hù)人員使用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行用藥查對制度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停止使用，并按規(guī)定報(bào)告；臨床藥師要加強(qiáng)對中藥注射劑臨床應(yīng)用的指導(dǎo)，確保用藥安全。