對于藥物外包服務(wù)（CRO）企業(yè)來說，他們的市場聚焦在那些新藥研發(fā)公司。但若是市場上做新藥研發(fā)的公司也寥寥無幾，那CRO企業(yè)的存活也是問題。CRO企業(yè)愛思益普的成長史，側(cè)面反應(yīng)出中國新藥研發(fā)市場的發(fā)展史。

       愛思益普成立于2010年，是目前國內(nèi)首家致力于離子通道創(chuàng)新藥物研發(fā)外包服務(wù)（CRO）的公司。國家一系列和創(chuàng)新藥發(fā)展相關(guān)的政策頒布，關(guān)系著創(chuàng)新藥市場的發(fā)展，也對CRO企業(yè)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

       接觸諾獎新技術(shù)，用玻璃針探測生物電

       人體的神經(jīng)細(xì)胞和心臟細(xì)胞在興奮時(shí)，會發(fā)出生物電。如果需要確定某類藥物是否會影響到這些細(xì)胞的興奮過程，則需要通過手段觀察細(xì)胞發(fā)出的生物電的變化。然而生物電非常微小，對于生物電變化的捕捉更是難上加難。生物電是通過細(xì)胞膜表面的離子通道中離子流動來實(shí)現(xiàn)的，而離子通道是由細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)構(gòu)成（即離子通道蛋白）。如果要研究生物電的變化，則離不開研究細(xì)胞膜上的離子通道蛋白。

       1991年，德國生物學(xué)家Erwin Neher和Bert Sakmann獲得了諾貝爾生理學(xué)，表彰其在細(xì)胞膜離子單通道及其機(jī)能的研究中作出的重大貢獻(xiàn)。隨后，這項(xiàng)技術(shù)被日本學(xué)者以技術(shù)交流的形式帶入中國。1998年，愛思益普創(chuàng)始人閆勵在讀研期間首次接觸此技術(shù)，也就是從這時(shí)開始，閆勵后面近十年的科研生涯都是圍繞著神經(jīng)生理學(xué)展開。

       對細(xì)胞膜離子通道蛋白的研究必須提到一項(xiàng)新的技術(shù)——“膜片鉗電生理技術(shù)”。膜片鉗是指一個(gè)非常細(xì)小的玻璃針，玻璃針吸附于細(xì)胞表面與其施加一個(gè)“負(fù)壓”，隨后就會在玻璃針吸附處的開口端出現(xiàn)離子流動，離子流動即產(chǎn)生了生物電。需要再在玻璃針電極外接一個(gè)靈敏的放大器，以此來捕獲生物電的變化。

       細(xì)胞膜表面有許多不同的離子通道蛋白，當(dāng)藥物作用于某個(gè)離子通道蛋白時(shí)，通過觀測離子通道離子流動的變化（即生物電的變化），就能判斷該藥物是否對某疾病有效。同理，科研人員也可以根據(jù)不同離子通道蛋白（視為靶點(diǎn)），設(shè)計(jì)治療這類靶點(diǎn)疾病的藥物。對于不同的離子通道蛋白，設(shè)置不同的參數(shù)，以此來確定藥物對特定離子通道蛋白的作用效果。閆勵直言，膜片鉗電生理技術(shù)的操作難度很大，技術(shù)壁壘非常高。

       從研究生到最后的研究員，閆勵始終堅(jiān)持著她的研究方向，在神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域深耕十余年。2008年，閆勵博士畢業(yè)后，開始從事著和藥物研發(fā)相關(guān)的基礎(chǔ)研究。也許和每個(gè)學(xué)醫(yī)的人一樣，心中總懷揣著濟(jì)世救人之心。2009年，閆勵不甘于只做基礎(chǔ)研究，想去藥企做藥物研發(fā)。然而當(dāng)時(shí)中國真正做新藥研發(fā)的企業(yè)非常稀少，且他們的研發(fā)投入也很少。這自然難以滿足閆勵想做藥物研發(fā)的渴望。

       自主創(chuàng)業(yè)建立愛思益普，蟄伏五年等待市場的春風(fēng)

       目前，與離子通道蛋白相關(guān)的疾病主要聚集在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病上。當(dāng)時(shí)，閆勵研究的方向主要是神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的疾病，而她的好友李英驥在博士期間正巧研究方向是心血管疾病。閆勵告訴記者，當(dāng)時(shí)沒有可去的藥企，遂和李英驥一同協(xié)商，不如二人共同創(chuàng)業(yè)，也剛好能把離子通道的疾病覆蓋全面。

       2010年，閆勵和李英驥一同創(chuàng)建了愛思益普。對于為何選擇做CRO，而不是做新藥研發(fā)，閆勵告訴記者，其原因主要在于當(dāng)時(shí)做新藥研發(fā)的周期長、風(fēng)險(xiǎn)大，對于做新藥這樣的“無底洞”，也非常難融到資金。

       愛思益普剛成立時(shí)，閆勵自己投入了200萬，然而三個(gè)月不到就用光了。買了兩臺研發(fā)機(jī)器就已經(jīng)用掉一百九十多萬了，再從國外買了一株hERG細(xì)胞株又耗費(fèi)掉15萬。后來也正是這株細(xì)胞株，為愛思益普埋下了一個(gè)隱患。

       當(dāng)萬事俱備，只欠東風(fēng)時(shí)，愛思益普才意識到一個(gè)嚴(yán)重的問題，作為CRO企業(yè)的他們沒有市場。當(dāng)時(shí)，國內(nèi)新藥研發(fā)的企業(yè)零零星星，需要用到離子通道相關(guān)技術(shù)的企業(yè)更是寥寥無幾。沒有客戶，也就意味著沒有市場。閆勵感嘆道：“當(dāng)時(shí)真的很艱難，我們把技術(shù)儲備好了，卻發(fā)現(xiàn)沒有人需要。”

       到了2011年，愛思益普終于迎來了第一個(gè)客戶，雖然只是價(jià)值4500元的化合物篩選，但也讓閆勵看到了公司的價(jià)值。同年年底，公司又迎來了幾個(gè)零星的客戶，然而更大的問題又出現(xiàn)了。國外進(jìn)口的hERG細(xì)胞株不穩(wěn)定，hERG細(xì)胞株的狀態(tài)時(shí)好時(shí)壞，好的時(shí)候就能檢測準(zhǔn)確，不好的時(shí)候數(shù)據(jù)檢測不準(zhǔn)確。這些剛接觸愛思益普的藥企對公司的能力產(chǎn)生了質(zhì)疑，這也讓公司在本就市場不景氣的環(huán)境下又痛失了一些客戶。

       市場蕭條，核心細(xì)胞株出現(xiàn)問題，面對這些難關(guān)，愛思益普究竟該如何走出困境？

       經(jīng)歷了這次丟失客戶的慘痛經(jīng)歷，愛思益普決定自己針對不同離子通道蛋白設(shè)計(jì)不同的細(xì)胞株。閆勵回憶道：“公司開始做離子通道細(xì)胞株后，就不可能再營業(yè)了。然而我們的資金已經(jīng)很難支持愛思益普走下去了。”

       2012年，愛思益普向北京政府申請40萬的資金資助，勉強(qiáng)付清公司貸款和員工工資。同年，愛思益普入選中關(guān)村金種子項(xiàng)目，獲得了朗瑪峰創(chuàng)業(yè)投資的500萬資金。之所以會投資愛思益普，投資人表示，當(dāng)時(shí)國家已經(jīng)將醫(yī)藥研發(fā)納入十三五規(guī)劃之中，雖然愛思益普還沒有打開市場，但是相信在國家的扶持下，愿意為愛思益普未來潛在的市場買單。

       然而，這個(gè)讓愛思益普等待的市場春風(fēng)，也是在五年后才遲遲到來。

       政府的春風(fēng)吹來，市場新藥研發(fā)企業(yè)如雨后春筍

       2015年，新任藥監(jiān)局局長上任，為新藥研發(fā)的市場帶來了沃土。曾在2013年發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案》在2015年得到進(jìn)一步落實(shí)，國務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，將“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)”作為改革藥品審評審批制度的五大目標(biāo)之一。“一致性評價(jià)”對仿制藥的生產(chǎn)做了明確規(guī)范，仿制藥必須與原研藥的性狀、劑量、效果都一致。

       然而在這之前，國內(nèi)的很多仿制藥廠商只是按照原研藥的化學(xué)成分依樣畫葫蘆，其藥效完全不能和原研藥相比。然而新政策的出臺，讓仿制藥的生產(chǎn)難度變高，相對與新藥研發(fā)，生產(chǎn)出的仿制藥還沒有自主定價(jià)權(quán)，一些仿制藥廠商便開始進(jìn)入新藥研發(fā)行業(yè)。

       也是從那時(shí)開始，新藥研發(fā)的廠商開始慢慢出現(xiàn)，愛思益普的市場才慢慢打開。閆勵說道：“2013年和2014年時(shí)，愛思益普都還沒多大市場，但到了2015年時(shí)就明顯感覺客戶變多了。最熱的是2016年，那年國家正在準(zhǔn)備出臺《4+7帶量采購》政策。”

       《4+7帶量采購》簡而言之就是政府統(tǒng)一招標(biāo)進(jìn)行藥材采購，然后政府直接將藥材下發(fā)給企業(yè)。此外，政府在每一個(gè)省只批三家藥企進(jìn)醫(yī)保，如果不能進(jìn)醫(yī)保的藥企市場份額將會急劇減小，這也側(cè)面刺激企業(yè)進(jìn)行自主創(chuàng)新。這是這一系列措施，也促使了當(dāng)時(shí)很多海外研發(fā)人員回國發(fā)展。

       一系列的政策出臺，對愛思益普的影響是明顯的。愛思益普從2010年的沒市場，到9年后的今天，隨著新藥研發(fā)企業(yè)的增多，市場需求也在增多。愛思益普目前的市場覆蓋度大約達(dá)到了新藥研發(fā)企業(yè)的半壁江山，很多知名藥企都曾是愛思益普的客戶，這樣的成果離不開公司這幾年的辛勤耕耘。

       從2011年閆勵發(fā)現(xiàn)hERG細(xì)胞株的不穩(wěn)定后，到如今已經(jīng)歷時(shí)八年，公司研發(fā)的離子通道細(xì)胞株已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于同行。目前，已知細(xì)胞膜表面離子通道有四百多個(gè)，其中有107個(gè)已經(jīng)確認(rèn)與之相關(guān)的疾病，愛思益普一家就已經(jīng)研制出其中八十余種的離子通道細(xì)胞株，這也成為目前國內(nèi)的細(xì)胞系庫。

       此外，近幾年愛思益普除了研究離子通道類藥物外，已經(jīng)將業(yè)務(wù)擴(kuò)大到GPCR、激酶以及核受體方面，并且這些專業(yè)的藥篩平臺都已經(jīng)搭建完成。

       閆勵告訴記者，愛思益普除了搭建藥物篩選平臺，也在搭建藥理學(xué)平臺和展開心臟的體外安全性評價(jià)。其中藥理學(xué)平臺可以幫助客戶進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和篩選，檢測藥物在動物疾病模型中的藥理藥效。

       心臟的體外安全性評價(jià)是愛思益普的特色之一。目前FDA要求治療心臟疾病的藥物必須通過hERG離子通道的檢測，以避免阻斷反應(yīng)的發(fā)生。但最近FDA正在準(zhǔn)備擴(kuò)大離子通道的檢測，將一個(gè)通道擴(kuò)展到6至7個(gè)，如果這個(gè)指導(dǎo)原則落實(shí)下來，CFDA也會受到影響。CDFA加入了國際醫(yī)藥法規(guī)協(xié)和會（ICH），隨后也會增加離子通道的檢測。閆勵估計(jì)這個(gè)指導(dǎo)原則會在2020年落實(shí)，在那時(shí)國內(nèi)成熟的能夠做多個(gè)離子通道檢測的企業(yè)可能僅剩愛思益普一家，愛思益普的先發(fā)優(yōu)勢會使得未來會更加光明。