2019ASCO乳腺癌繼續(xù)教育專場中，加拿大的 Sunil Verma教授圍繞轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療提出了如下問題：轉(zhuǎn)移性乳腺癌在當(dāng)代如何治療？怎樣進一步擴大轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療手段？轉(zhuǎn)移性乳腺癌傳統(tǒng)治療模式是否會發(fā)生改變？轉(zhuǎn)移性乳腺癌的未來發(fā)展方向究竟怎樣？很多值得思考的問題擺在面前， Verma教授結(jié)合現(xiàn)有治療進展，提出了自己的看法，即傳統(tǒng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療格局隨著新藥和新的研究結(jié)果公布，將會不斷改變。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療手段不斷擴展
激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑治療已成為一線和二線治療，CDK4/6抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療也在不斷進展。2019ASCO年會報道了MONALEESA-7研究首次報告了瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療的陽性總生存結(jié)果。很多其他治療方法也正在研究中，并將很快公布結(jié)果，α-PI3激酶抑制劑Alpelisib就是其中之一；此外還有至少二項Ⅲ期研究正在評估組蛋白去乙?；敢种苿桓嗟拇萍に厥荏w下調(diào)劑正在開發(fā)中；正在研發(fā)的新型口服化療藥物**更少；抗體-藥物耦合劑以及許多其他治療手段都在探索中。
PI3激酶抑制劑
最突出的是最近獲批的Alperisib，根據(jù)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）的SOLAR-1研究結(jié)果，PI3激酶突變陽性患者接受Alperisib 氟維司群治療，較對照組安慰劑 氟維司群的中位無進展生存明顯延長，HR 0.65，取得很好的治療結(jié)果，當(dāng)然也要關(guān)注Alperisib的治療**，尤其是高血糖副作用必需給予充分重視。
靶向HER2藥物
HER2陽性乳腺癌由初始的曲妥珠單抗單藥治療，到CLEOPATRA研究顯示帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 多西他賽治療有更多獲益，EMILIA研究顯示T-DM1治療獲益以及更多的其他HER2靶向藥物，均使得HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌獲得更好的治療結(jié)果。這些新的HER2靶向藥物或是更高效或是與其他治療聯(lián)合在不增加**前提下更好的靶向癌細胞，靶向HER2的藥物研究中有三項研究不得不提：首先SOPHIA研究中的Margetuximab是一種新型工程化抗體，具有更強的ADCC作用，Margetuximab 化療治療既往接受過抗HER2治療患者的結(jié)果優(yōu)于曲妥珠單抗 化療；第二項NALA研究中Neratinib 卡培他濱對比拉帕替尼 卡培他濱治療既往接受過抗HER2治療患者，無進展生存改善；第三項是HER2CLIMB研究中的Tucatinib，它是一種HER2的小分子激酶抑制劑，目前該研究已完成招募，期待數(shù)據(jù)的公布。
阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇
三陰性乳腺癌的免疫治療時代已經(jīng)到來， IMpassion 130 研究數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪18個月，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，PD-L1陽性患者的總生存從18個月延長到25個月，阿替利珠單抗也因此獲批用于PD-L1陽性三陰性乳腺癌的治療。
改變轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療格局的治療
PARP抑制劑
更多的新的品類藥物出現(xiàn)，使得轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療選擇更多，未來2～5年轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療會有更大的變化。OlympiAD研究顯示，奧拉帕利改善BRCA胚系突變?nèi)橄侔┑臒o進展生存。最近，發(fā)表于NEJM的EMBRACA研究顯示 ，Talazoparib能夠改善BRCA突變?nèi)幮匀橄侔┖图に厥荏w陽性乳腺癌的無進展生存。所以如果患者攜帶BRCA胚系突變，可選擇PARP抑制劑奧拉帕利或Talazoparib治療，這種選擇使得標(biāo)準(zhǔn)治療有了更多選擇。
免疫檢查點抑制劑治療
免疫檢查點阻滯治療在乳腺癌中也大展身手，其中IMpassion 130研究中阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療已取得無進展生存改善；現(xiàn)在正在進行的免疫治療研究還有IMpassion 131和IMpassion 132研究，擬明確阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或是吉西他濱、卡鉑、卡培他濱治療的療效；KEYNOTE-355研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療的結(jié)果也將在2019年末公布；帕博利珠單抗單藥后線治療三陰性乳腺癌的研究中，未能達到總生存獲益的研究終點，目前正在進一步分析是否某個亞組患者可獲益于帕博利珠單抗單藥治療；KATE2研究中采用阿替利珠單抗聯(lián)合抗HER2治療T-DM1用于HER2陽性乳腺癌的治療；2019ASCO上有研究報告，對激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者采用艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗治療。
抗體-藥物耦合劑
抗體-藥物耦合劑（ADCs）包括二個部分，一是直接靶向癌細胞的抗體，二是抗體上的絞鏈樣結(jié)構(gòu)可供攜帶化療藥物并將其分送至腫瘤內(nèi)。鑒于此，ADCs藥物必需同時滿足絞鏈樣結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、抗體特異性強、攜帶藥物可有效治療腫瘤三個條件，才能進入臨床治療腫瘤。目前ADCs相關(guān)研究非常多且深入，EMILIA研究最初公布結(jié)果時，NEJM社論中最關(guān)注的是ADCs的應(yīng)用前景，這足以說明對ADCs的重視。目前只有 T-DM1唯一一個可用于 HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的ADC，其他用于HER2陽性乳腺癌的ADCs正在研究中。此外最近還有很多其他類型的ADCs藥物也在研究中，如針對HER3、TROP2的ADCs。
正在研究的靶向HER2的ADC藥物DS-8201，由曲妥珠單抗與I型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Deruxtecan組成， 無論HER2低表達還是高表達時，都顯示出治療療效，但肺間質(zhì)疾病副作用比較突出。SYD 985由曲妥珠單抗與Duocarmazine組成，同樣對HER2低表達和高表達乳腺癌均有治療作用，HER2低表達指的是1 和2 。
正在研究的靶向HER3的ADC 藥物U3-1402，耦合藥物是I型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，HER3陽性乳腺癌占所有乳腺癌的45%～50%，U3-1402治療的總有效率約43%，無進展生存約9個月。既往認(rèn)為HER3陽性乳腺癌耐藥，但U3-1402可能重新定義了這類患者的預(yù)后，并將其確認(rèn)為一種新的亞型。
Sacituzumab Govitecan ADC的耦合藥物是SN-38，抗體靶向TROP2受體，超過90%的三陰性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌表達此受體，2019年初發(fā)表于NEJM的研究顯示，三陰性乳腺癌的治療反應(yīng)率約為30%，激素受體陽性乳腺癌的治療反應(yīng)率約為17%，臨床獲益率約為48%。
AKT抑制劑
AKT抑制劑在乳腺癌治療上也有建樹，2018ASCO公布的Ⅱ期LOTUS研究數(shù)據(jù)顯示， Lpatasertib聯(lián)合紫杉醇一線治療可改善三陰性乳腺癌的無進展生存和總生存，據(jù)此推動了Ⅲ期研究的進行。其他AKT抑制劑的研究結(jié)果也顯示了總生存的改善，因此現(xiàn)在AKT抑制劑的研究不僅用于治療三陰性乳腺癌，同時也用于激素受體陽性乳腺癌的治療。2019ASCO報告的Capivasertib的研究顯示，與氟維司群聯(lián)合治療激素受體陽性乳腺癌可改善無進展生存，總生存有改善趨勢。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌的未來治療是不斷變化的治療
以上研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療手段正在不斷擴大，幾乎所有乳腺癌亞型的治療均不再完全等同于過去。AKT抑制劑與化療聯(lián)合不但對三陰性乳腺癌顯示出療效，而且可能對激素受體陽性乳腺癌也有治療療效，但需要III期研究證實；Sacituzumab Govitecan ADC顯示對三陰性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌均有療效，期待III期研究的結(jié)果公布；其他靶向HER2、HER3 的ADCs的治療療效超越了HER2過表達的傳統(tǒng)定義；免疫檢查點阻滯治療的療效也遠不止于三陰性乳腺癌。
接下來要怎樣做？有人認(rèn)為在今后的研究中更要關(guān)注患者所想，要更早地診斷轉(zhuǎn)移性疾病，真正了解腫瘤生物學(xué)并致力于精準(zhǔn)治療，因為患者需要真正有獲益的治療。此外還要減少**，加快藥物研發(fā)，更及時的治療患者，當(dāng)然費用問題也必需關(guān)注。所有正在做和今后要做的一切，都是為了確保患者獲得最有價值的治療。
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