2019上半年新藥研發(fā)失敗案例TOP10

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來(lái)源：醫(yī)藥魔方

2019-07-30

作為第三方，我們常常發(fā)現(xiàn)，談及挫敗的新藥研發(fā)案例時(shí)，往往能在社交媒體上獲得更多的關(guān)注，但也常常被藥企研發(fā)人員詬病我們?cè)凇靶覟?zāi)樂(lè)禍”。事實(shí)上，所謂“失敗是成功之母”，在今年上半年，一些號(hào)稱擁有“硬核生物技術(shù)”的藥企，很多正處在水深火熱之中。

作為第三方，我們常常發(fā)現(xiàn)，談及挫敗的新藥研發(fā)案例時(shí)，往往能在社交媒體上獲得更多的關(guān)注，但也常常被藥企研發(fā)人員詬病我們?cè)?ldquo;幸災(zāi)樂(lè)禍”。

事實(shí)上，所謂“失敗是成功之母”，如果你愿意學(xué)習(xí)的話，你將從這些案例中收獲寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。尤其在今年上半年，一些號(hào)稱擁有“硬核生物技術(shù)”的藥企，很多正處在水深火熱之中。

比如說(shuō)基因治療Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥存在的安全性和療效性問(wèn)題，以Xeljanz為代表的JAK抑制劑的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題等等。以下列舉了今年上半年10個(gè)值得關(guān)注的新藥研發(fā)失敗案例。

aducanumab的失敗，Aβ靶點(diǎn)的失敗

Biogen宣布提前終止阿爾茨海默病藥物aducanumab兩項(xiàng)代號(hào)分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，主要是基于獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)分析認(rèn)為，aducanumab對(duì)于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒(méi)有改善作用，很可能難以到達(dá)主要療效終點(diǎn) 。

在許多行業(yè)觀察人士看來(lái)，該試驗(yàn)失敗不僅僅是Biogen一家公司的損失。該消息使得Biogen股價(jià)在盤前交易階段跌幅近30%，市值瞬間縮水150億美元之多，同時(shí)也讓業(yè)內(nèi)對(duì)Aβ靶點(diǎn)徹底失去信心。

在阿爾茨海默病領(lǐng)域，除了Aβ靶點(diǎn)，Biogen還與衛(wèi)材在合作開發(fā)BACE抑制劑藥物。后者是一種與β淀粉樣蛋白形成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，抑制BACE，有望阻止大腦中淀粉樣蛋白斑塊的形成，具有改善和減緩疾病進(jìn)展的潛力。

也有人說(shuō)，當(dāng)Biogen CEO Michel Vounatsos有機(jī)會(huì)根據(jù)該公司豐富的資源，實(shí)現(xiàn)多元化時(shí)，他反而選擇了加大對(duì)aducanumab的投資，錯(cuò)過(guò)了的轉(zhuǎn)型機(jī)會(huì)，如今的失敗也使得其本人面臨更大的壓力，因?yàn)樗噲D糾正一艘方向似乎出現(xiàn)嚴(yán)重傾斜的大船。

Opdivo分子標(biāo)記物TMB未能突圍

從技術(shù)上講，BMS在肺癌治療中聯(lián)合使用Opdivo和化療的失敗并沒(méi)有在上半年出現(xiàn)。但Endpoints News認(rèn)為其它早晚會(huì)出現(xiàn)。

CheckMate -026研究上的失敗，讓BMS公司更加重視分子標(biāo)記物在免疫治療中的意義，積極探索分子標(biāo)記物，包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等，對(duì)于臨床研究有著推進(jìn)作用。

BMS調(diào)整了臨床結(jié)果策略，選取了高腫瘤突變負(fù)荷TMB(≥10) 為新的生物標(biāo)志物，在Checkmate -227中證明了Opdivo 聯(lián)用 Yervoy 在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上顯著優(yōu)于化療，并遞交了 sBLA。但是在2019年3月，新數(shù)據(jù)顯示腫瘤TMB水平高或低的患者的生存結(jié)果沒(méi)有差異，BMS與FDA討論后已撤回了其sBLA。

總的來(lái)說(shuō)，BMS已經(jīng)在他們這個(gè)最重要的藥物上經(jīng)歷了一系列挫折，他試圖將腫瘤突變作為成功的可靠生物標(biāo)記物，但FDA沒(méi)有批準(zhǔn)。隨著默沙東鞏固了主導(dǎo)地位，投資者預(yù)計(jì)BMS很難再趕上。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和策略顯然受到了很大的指責(zé)。即使BMS公布使用三倍量Yervoy和化療的效果一樣——分析人士也開始把他之前的成功和現(xiàn)狀區(qū)分開。即使沒(méi)有確鑿的數(shù)據(jù)，默沙東也會(huì)被假設(shè)成贏家。

在與Celgene這樣的公司進(jìn)行大規(guī)模合并之前，最不希望發(fā)生的就是失敗。當(dāng)然，Celgene本身也有問(wèn)題。

crenezumab折戟阿爾茨海默病

1月30日，羅氏宣布終止crenezumab治療早期阿爾茨海默病患者（前驅(qū)或輕度AD患者）的兩項(xiàng)III期CREAD I和CREAD 2臨床研究（見：又一個(gè)阿爾茨海默病新藥死在III期?。?。

與Biogen不同，羅氏因?yàn)槭袌?chǎng)上大品種較多，可以相對(duì)輕松承受像crenezumab臨床試驗(yàn)失敗的打擊。但它嚴(yán)重?fù)p害了合作伙伴AC Immune的聲譽(yù)，失敗消息一經(jīng)公布，后者的股價(jià)便暴跌66%。

Crenezumab是羅氏早在2006年就與AC Immune達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議的一款anti-Aβ單抗藥物，在2014年的一項(xiàng)II期研究中遭遇過(guò)失敗，相比安慰劑不能明顯延緩輕中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知及功能減退，沒(méi)有達(dá)到該研究的兩項(xiàng)主要終點(diǎn)。

這項(xiàng)失敗說(shuō)明了人們從阿爾茨海默病這樣的作用機(jī)制不明的疾病中突圍是多么困難，這或許是大家都該領(lǐng)域如此重視的原因之一，也證明了企業(yè)通過(guò)借鑒前人失敗的臨床試驗(yàn)，損失很大。臨床試驗(yàn)失敗后，有的直接放棄，有的研究方向也從最開始的治療AD延伸至預(yù)防AD，這一策略能否湊效，還需拭目以待。

軟組織肉瘤藥物L(fēng)artruvo被歐盟撤市

今年1月，EMA發(fā)出通知建議醫(yī)生停止使用禮來(lái)的軟組織肉瘤藥物L(fēng)artruvo (通用名olaratumab)、除非醫(yī)生認(rèn)為病人確實(shí)從中收益，并要求新增病人不要使用這個(gè)產(chǎn)品。

Lartruvo根據(jù)2016年一項(xiàng)133例患者的II期臨床結(jié)果獲批上市，成為軟組織肉瘤40年來(lái)首個(gè)新藥，在此之前，禮來(lái)公司這款藥品的銷售額已經(jīng)超過(guò)5億美元，歐洲約有1000多病人在用這個(gè)藥物。

但在1月份進(jìn)行的驗(yàn)證性研究中，一個(gè)叫做ANNOUNCE的III期臨床中與阿霉素聯(lián)用未能比阿霉素自己延長(zhǎng)OS、錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)，聯(lián)合用藥組的PFS甚至短于阿霉素單方。

Endpoints News指出，未來(lái)以這種小規(guī)模臨床試驗(yàn)獲批上市的藥物經(jīng)過(guò)驗(yàn)證性研究后被撤市的情況將越來(lái)越常見。因?yàn)樗幬锏牡谝恍允亲尰颊攉@益而不是受到傷害。

Achaogen公司破產(chǎn)：未達(dá)預(yù)期的抗生素商業(yè)化難題

Achaogen公司的破產(chǎn)或說(shuō)明（見：Achaogen申請(qǐng)破產(chǎn)，唯一新藥上市不到1年）：抗生素研發(fā)并不是一個(gè)好的賽道。

另一家創(chuàng)立于2006年的創(chuàng)新抗生素的公司Tetraphase為了將資源集中至治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）的XERAVA（eravacycline），取消了其內(nèi)部研究功能，據(jù)稱此舉預(yù)計(jì)每年可節(jié)省約800萬(wàn)美元。

事實(shí)證明，在抗生素領(lǐng)域，比研發(fā)更為困難的地方是商業(yè)化。在Tetraphase前任CEO Guy Macdonald聲稱其抗生素銷售額將達(dá)到7億美元的高峰，然而市場(chǎng)并沒(méi)有達(dá)到他預(yù)期。該公司的股價(jià)也日漸下降，市值已經(jīng)萎縮到不足2100萬(wàn)美元。

盡管一些中小企業(yè)在抗藥性持續(xù)增長(zhǎng)的情況下全力以赴開發(fā)新產(chǎn)品，但該領(lǐng)域銷售上的慘淡表現(xiàn)，使得投資者盡量避開該領(lǐng)域。

前FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb也曾敦促敦促采取新的藥品注冊(cè)的方式為抗生素創(chuàng)造一個(gè)可持續(xù)的市場(chǎng)，只是投資者的熱情似乎不高。也許有些事情必須改變（見：政府先采購(gòu)，企業(yè)再開發(fā)！英國(guó)推出抗生素創(chuàng)新商業(yè)模式，呼吁全球跟進(jìn)）。

投資者不會(huì)在沒(méi)有某種保證的情況下重返市場(chǎng)，除非他們能創(chuàng)造出下一次“停業(yè)清倉(cāng)拍賣”(going-out-of-business auction)。

骨關(guān)節(jié)炎藥物tanezumab不良反應(yīng)凸顯

研發(fā)項(xiàng)目很難扼殺。當(dāng)禮來(lái)讓solanezumab進(jìn)行阿爾茨海默病的關(guān)鍵III期研究卻空手而歸時(shí)，他們就充分證明了這一點(diǎn)。

2013年，隨著抗NGF類止痛藥在一片烏云下被閃電照亮，禮來(lái)與輝瑞達(dá)成了一項(xiàng)18億美元的合作協(xié)議，共同開發(fā)曾被后者于2012年擱置的抗NGF類止痛藥tanezumab。

但今年4月公布的數(shù)據(jù)顯示長(zhǎng)期存在的安全問(wèn)題，隨著晚期骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)腫脹的發(fā)展，不良反應(yīng)呈劑量依賴性增加（見：贏了安慰劑，輸給陽(yáng)性藥！輝瑞/禮來(lái)明星止痛藥tanezumab臨床開發(fā)再遭劫難）。

像Tim Anderson這樣的分析師已經(jīng)看夠了，其他同類藥物的劑量都被削減了，以便嘗試讓它們足夠安全，而作為一個(gè)大的新藥類別——止痛藥市場(chǎng)迫切需要新的治療方法。

然而，隨著研究結(jié)果的公布，這種藥物仍然頑固地留在禮來(lái)和輝瑞的后期研發(fā)中。如果這個(gè)項(xiàng)目可以被修復(fù)的話，那他們確實(shí)需要做一些事情。

失敗的抑郁癥藥物rapastinel

你可以說(shuō)Allergan CEO Brent Saunders犯了一些錯(cuò)誤。但rapastinel其中一個(gè)臨床試驗(yàn)的災(zāi)難，留下了非常令人不快的印記——只有并購(gòu)交易才能抹去。

3月份，Allergan公布了NMDA受體調(diào)節(jié)劑rapastinel輔助治療重度抑郁癥（MDD）3項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究的頂線結(jié)果。在這3項(xiàng)緊急治療研究中，rapastinel治療組與安慰劑組在主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面沒(méi)有區(qū)別。

隨之而來(lái)的是25億美元的市值縮水，因?yàn)樗墓善痹馐芰烁嗟膿p失，這給Saunders制造了一場(chǎng)完美的風(fēng)暴。

由于董事長(zhǎng)和CEO職位要求分開，Saunders幸存了下來(lái)，但也僅有61%的支持率。Saunders知道自己傷得很重，并承諾會(huì)努力走出困境。

這意味著Allergan將以630億美元的價(jià)格被收購(gòu)，主要是基于AbbVie對(duì)其肉毒桿菌的專賣權(quán)感興趣。

Celgene與Forma Therapeutics散伙，受挫于交易潛規(guī)則

該公司與Celgene的交易一直受到生物技術(shù)公司的追捧，F(xiàn)orma團(tuán)隊(duì)很幸運(yùn)，也很聰明，找到業(yè)內(nèi)最受歡迎的合作伙伴。曾任Celgene商務(wù)拓展副總裁的George Golumbeski負(fù)責(zé)開支票，讓Celgene以提供辛苦錢來(lái)支持他們的眾多合作而聞名，他們讓合作伙伴負(fù)責(zé)創(chuàng)新。

然而，取消這些交易通常是在半夜，并埋葬研發(fā)成果。然而Forma創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Steve Tregay不太清楚這筆交易的結(jié)果。

Tregay不久就去世了，他的繼任者Frank Lee在Celgene公司向美國(guó)SEC提交的一份文件中指出了相關(guān)內(nèi)容。交易到最后可能并沒(méi)意思，但預(yù)示著某一天，當(dāng)你合上賬本繼續(xù)前行時(shí)，你應(yīng)該坦然面對(duì)。

媒體報(bào)道是雙向的，并不是都是煙花和爆米花?？傆幸粋€(gè)行為準(zhǔn)則是我們都應(yīng)該遵守的，比如說(shuō)一定的透明度。

selonsertib一線治療NASH受挫

NASH是不會(huì)很快或很容易成功的。一系列規(guī)模較小的公司被迫宣告失敗。不過(guò)，憑借以往在丙肝領(lǐng)域的榮耀，吉利德希望保留自己在臨床方面的卓越聲譽(yù)。然而當(dāng)他們失敗時(shí)，也更會(huì)被大家注意到。

分析師們對(duì)selonsertib 的III期臨床的失敗不以為然，這是他們?cè)贗II期試驗(yàn)遭遇的第二次重大失敗。

對(duì)吉利德來(lái)說(shuō)，這次失敗幫助澄清了幾個(gè)重要問(wèn)題。

第一，NASH需要采用雞尾酒療法，吉利德不會(huì)輕易放棄；

吉利德需要在新任CEO Daniel O’Day的領(lǐng)導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品線多元化

Kite公司的CAR-T超還不足以成為一個(gè)高附加值產(chǎn)品。

那這是否意味著他們與Galapagos達(dá)成創(chuàng)紀(jì)錄的合作是正確的？顯然只有時(shí)間才能告訴我們。他們需要做正確的事情。

Bavencio如何與對(duì)手抗衡？

BMS并不是唯一一家面臨免疫檢查點(diǎn)抑制劑重大問(wèn)題的大公司。從很多方面來(lái)看，輝瑞的處境要糟糕得多。

輝瑞斥資8.2億美元與默克合作開發(fā)PD-L1抑制劑Bavencio，以彌補(bǔ)其I/O上的落后。然而輝瑞并沒(méi)有為這個(gè)項(xiàng)目展示太多東西。