實(shí)體瘤中腫瘤基質(zhì)細(xì)胞（如TAM、CAF等）和細(xì)胞外基質(zhì)組成異常復(fù)雜的瘤內(nèi)遞送屏障，嚴(yán)重阻礙了藥物在腫瘤組織中的滲透及其靶向腫瘤細(xì)胞的遞送。并且，瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞分布呈高度異質(zhì)性，即使制備了納米制劑也難以突破上述遞送屏障靶向腫瘤細(xì)胞，嚴(yán)重影響了其臨床治療效果。
仿生脂蛋白通過調(diào)節(jié)腫瘤基質(zhì)提高納米藥物靶向?qū)嶓w瘤腫瘤細(xì)胞的示意圖
針對上述難題，中科院上海藥物所張志文、李亞平研究員領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)利用仿生脂蛋白系統(tǒng)，通過光熱效應(yīng)破壞腫瘤基質(zhì)屏障，提高納米藥物靶向腫瘤細(xì)胞。這一新策略可顯著抑制乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。2019年7月25日，Nature Communications《自然-通訊》雜志以“Bioinspired lipoproteins-mediated photothermia remodels tumor stroma to improve cancer cell accessibility of second nanoparticles”為題在線發(fā)表了研究成果。
該研究設(shè)計(jì)構(gòu)建了仿生脂蛋白載體分別包載光敏劑DiR（D-bLP）和化療藥物DM1（M-bLP）。研究發(fā)現(xiàn)D-bLP經(jīng)靜脈注射4T1腫瘤小鼠后能夠高效靶向滲透其體內(nèi)腫瘤組織，但在瘤內(nèi)被TAM、CAF等基質(zhì)細(xì)胞截留，無法到達(dá)腫瘤細(xì)胞區(qū)域。經(jīng)808nm光照后，D-bLP產(chǎn)生的光熱效應(yīng)能夠殺傷腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，破壞細(xì)胞外基質(zhì)，從而突破腫瘤基質(zhì)遞送屏障。在此基礎(chǔ)上，顯著提高了二次注射的M-bLP在腫瘤組織的蓄積和滲透，使其到達(dá)瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞區(qū)域的分布提高27倍，顯著抑制了乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，效果顯著優(yōu)于脂質(zhì)體對照組。
該研究揭示了腫瘤基質(zhì)屏障對納米藥物瘤內(nèi)分布的影響，提出并證實(shí)了通過調(diào)節(jié)腫瘤基質(zhì)靶向腫瘤細(xì)胞遞送的思路，為克服瘤內(nèi)基質(zhì)屏障靶向腫瘤細(xì)胞的藥物遞送提供了有意義的探索。
上海藥物所張志文研究員和李亞平研究員為本文共同通訊作者，博士生譚濤為第一作者。該研究得到了國家重大科學(xué)研究計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(A類)和中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等項(xiàng)目的資助。
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