挑戰(zhàn)致命“漸凍癥” 腸道細菌能提供“解凍”希望嗎？

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來源：學術經緯

2019-07-24

5年前的夏天，風靡網絡的“冰桶挑戰(zhàn)”讓全球無數(shù)人了解到一種致命疾?。杭∥s側索硬化癥（ALS），俗稱“漸凍癥”。大眾關注的熱潮或許過去，科學家對這種疾病的認知和治療始終在前行突破。

頂尖學術期刊《自然》今日在線發(fā)布的一篇重磅論文，讓我們對“漸凍癥”有了新的認識，也可能為這種致命疾病提供了潛在的治療靶標。

由德國癌癥研究中心（DKFZ）、以色列魏茨曼科學研究院（Weizmann Institute of Science）合作的一支科研團隊，通過疾病模型小鼠的實驗數(shù)據以及人體的初步分析結果發(fā)現(xiàn)，“漸凍癥”的疾病發(fā)展或許受到腸道微生物組的調節(jié)。根據《自然》刊發(fā)的新聞，這是迄今首次有研究報道微生物組與ALS之間有功能聯(lián)系。

不妨再簡單了解一下ALS。這是一種神經退行性疾病，由于基因突變，運動神經元發(fā)生退化和死亡，患者逐漸失去運動能力，到了晚期連發(fā)音、吞咽和呼吸都有困難。大多數(shù)患者在確診后只有3-5年的生存期，最后往往死于呼吸衰竭。著名的物理學家斯蒂芬·霍金就曾與這種疾病頑強抗爭多年。

編碼SOD1（超氧化物歧化酶1）蛋白的基因發(fā)生突變是一種家族性ALS的主要致病原因，在此基礎上，科學家們創(chuàng)造了第一個ALS小鼠模型，通過模擬人類患者的病理特征來研究疾病機理、尋求治療策略。

在這項研究中，Eran Blacher博士及其同事們首先檢查了SOD1-ALS小鼠的腸道菌群特征。他們發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)運動神經元功能障礙癥狀之前，小鼠的腸道菌群構成就已經發(fā)生了改變。通過高通量測序分析小鼠的糞便，研究人員鑒定出有11種腸道細菌似乎會影響到小鼠的ALS嚴重程度，其中有些細菌種類的濃度升高會加劇疾病進展。

▲ALS小鼠的腸道菌群中有些菌株影響疾病的嚴重程度（圖片來源：參考資料[1]）

有一種細菌格外引起了研究人員的注意。隨著ALS小鼠疾病發(fā)展，一種被稱為嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，簡稱AM菌）的細菌在腸道菌群中的相對數(shù)量明顯下降。而如果給ALS小鼠補充這種細菌，它們的癥狀可以得到改善，并且還會顯著提高存活率！

▲隨著ALS小鼠運動功能惡化，AM菌的豐度降低；補充AM菌，小鼠的運動功能提高，生存期延長（圖片來源：參考資料[1]）

說到AM菌，它們與健康的關系正在越來越受關注。近期有些研究發(fā)現(xiàn)，給肥胖癥患者補充AM菌，血液中炎癥相關的標志物水平降低，可能有助于改善代謝；而一些缺乏AM菌的癌癥患者，難以從抗PD-1療法中受益；另外，腸道細菌與癲癇之間的關系，也有AM菌的參與。

為了探明AM細菌可能在ALS中起到的保護作用，研究人員在給疾病小鼠補充這種細菌后，分析了細菌代謝物的變化，從中找到了可能有益的一種代謝物：煙酰胺。與補充AM菌類似，小鼠補充煙酰胺后，癥狀同樣得到了減輕。并且，補充AM菌和補充煙酰胺時，有多個相同的基因改變表達。

▲補充煙酰胺（NAM），ALS小鼠的運動表現(xiàn)提升（圖片來源：參考資料[1]）

SOD1-ALS模型小鼠中的實驗結果提示了微生物組、微生物代謝物與ALS的關系，但考慮到動物模型的局限性，研究人員還進一步考察了人體是否也存在類似的關聯(lián)。

為此，研究人員觀察和比較了37名ALS患者及29名健康親屬的腸道菌群和血液、腦脊液樣本。他們同樣發(fā)現(xiàn)了腸道細菌菌株有差異，其中有一種菌株可能與煙酰胺的生產有關。此外，在部分ALS患者的血液和腦脊液中，煙酰胺水平有所下降。

▲ALS患者體內的煙酰胺水平低于健康對照者（圖片來源：參考資料[1]）

綜合小鼠和人體研究的結果表明，腸道細菌對ALS具有潛在的調節(jié)作用。那么，是不是補充AM菌或煙酰胺就可以治療ALS患者？對此，科學家們的態(tài)度非常謹慎。研究者在論文最后特別強調，目前這項人體研究的規(guī)模還很小，而人類腸道中的微生物非常復雜，這只是初步結果，還不足以構成治療推薦。

研究者也因此呼吁，接下來需要開展大規(guī)模前瞻性隊列研究加以驗證，檢查人體腸道細菌隨時間的變化是否與ALS的疾病發(fā)展速度有關。也有科學家建議，有些正在開展的臨床研究，在觀察營養(yǎng)補充劑是否有可能改變ALS患者的疾病過程時，或許應該把腸道菌群變化的分析包括進去。

我們期待新的發(fā)現(xiàn)可以早日轉化成可以為“漸凍癥”患者“解凍”的治療方法。

參考資料：

[1] Blacher, E. et al. (2019) Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1443-5

[2] expert reaction to study on ALS and the gut microbiome. Retrieved Jul. 23, 2019, from https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-als-and-the-gut-microbiome/

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