免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），如CTLA-4單抗、PD-1/L1單抗的應(yīng)用顯著改善了晚期癌癥患者的預(yù)后。然而，不同腫瘤和不同患者對(duì)ICI治療的療效差異迥然。至今為止，大量預(yù)測ICI治療療效的研究都集中在腫瘤免疫表型、體細(xì)胞基因組學(xué)特征或感染的微生物群，而宿主胚系基因組學(xué)特征對(duì)ICI療效的影響尚不清楚。人類白細(xì)胞抗原I類（HLA-I）的基因類型與感染、炎癥狀態(tài)和自身免疫疾病的不同免疫應(yīng)答有關(guān)。近期一些研究發(fā)現(xiàn)，HLA-I基因多態(tài)性可能影響ICI治療的療效。
HLA-I基因概況及其與免疫監(jiān)測的關(guān)系
人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因位于6號(hào)染色體上，是人類基因組學(xué)中多態(tài)性區(qū)域，每一個(gè)基因都具有數(shù)千個(gè)等位基因。HLA-I類分子是細(xì)胞**T細(xì)胞反應(yīng)的重要參與者，每一個(gè)HLA-I類分子與胞內(nèi)蛋白的特定多肽結(jié)合，并將其提呈給CD8 T細(xì)胞。HLA基因體細(xì)胞突變率的增高與HLA功能異常顯著相關(guān)，是免疫逃逸的潛在機(jī)制，參與腫瘤形成和腫瘤進(jìn)展。每個(gè)個(gè)體表達(dá)6種主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類分子，由位于6號(hào)染色體上的2個(gè)同源重組拷貝中的3個(gè)基因（HLA-A，HLA-B和HLA-C）編碼[1，2]。HLA-I類分子多態(tài)性主要表現(xiàn)為多肽結(jié)合區(qū)（即抗原結(jié)合口袋）的基因測序的多樣性。每一個(gè)HLA-I類分子變體均有其自身獨(dú)特性，雖然相互之間有覆蓋；多肽的多樣性也稱為人類免疫多肽組。
HLA-I基因多態(tài)性與ICI治療生存率的相關(guān)性
ICI的抗腫瘤作用依賴CD8 T細(xì)胞，即HLA-I類分子依賴的免疫反應(yīng)。近期一項(xiàng)研究[3]納入了2個(gè)隊(duì)列，超過1535例接受ICI治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-I類分子多態(tài)性（即HLA-I類分子雜合性）與更好的預(yù)后相關(guān)。隊(duì)列1入組了369例接受CTLA-4單抗或PD-1單抗治療的患者，其中269例為晚期黑色素瘤，100例為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），這些患者接受了全外顯子測序。隊(duì)列2入組了1166例不同腫瘤類型患者，包括黑色素瘤和NSCLC，接受了靶向二代測序（MSK-IMPACT），這些患者在紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）接受抗CTLA-4單抗、PD-1/L1單抗或兩者聯(lián)合治療。這2個(gè)隊(duì)列的患者均使用DNA測序數(shù)據(jù)對(duì)正常DNA進(jìn)行高通量HLA-I類分子基因分型或接受經(jīng)過臨床驗(yàn)證對(duì)HLA基因分型分析（LabCorp）。研究旨在評(píng)估HLA-I類分子表位多樣性（即雜合性）是否與免疫治療更好的預(yù)后相關(guān)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估隊(duì)列1和隊(duì)列2中HLA-I基因（HLA-A、HLA-B和HLA-C）多樣性與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示，隊(duì)列1中，HLA-I類分子在至少一個(gè)基因位點(diǎn)表現(xiàn)出純合子與更差的預(yù)后相關(guān)（n=369；HR=1.40；95%CI：1.02～1.9；P=0.036）；這一研究結(jié)果在隊(duì)列2中得到驗(yàn)證（n=1166；HR=1.31；95%CI：1.03～1.70；P=0.028）。在多變量Cox回歸模型中，校正了患者的腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤分期、年齡和藥物類型后，隊(duì)列1（HR=1.50；95%CI：1.07～2.10；P=0.02）和隊(duì)列2（HR=1.31；95%CI：1.03～1.67；P=0.028）中HLA-I類分子純合子仍與更差的預(yù)后相關(guān)。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)接受抗PD-1單抗治療的HLA-I類分子所有位點(diǎn)均表現(xiàn)為雜合子的患者相比于HLA-I類分子為純合子患者，具有更高的T細(xì)胞受體（TCRs）治療克隆性，即雜合子患者的TCR表位可以進(jìn)行更好的克隆擴(kuò)增。鑒于一種腫瘤中僅一小部分體細(xì)胞突變是具有免疫原性的，提示即使HLA-I類分子的微小差異也會(huì)可能影響免疫治療后T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。
HLA-I類分子表達(dá)缺失可能影響ICI反應(yīng)，干擾了抗原呈遞的基本過程
免疫逃逸是腫瘤生物學(xué)中的一個(gè)關(guān)鍵過程，在腫瘤進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞必須逃逸免疫殺傷[4]。免疫逃逸的重要機(jī)制之一是通過阻斷抗原提呈通路。例如，腫瘤可以下調(diào)HLA-I類分子表達(dá)，這就需要使HILA-I類基因出現(xiàn)失活突變[5]，干擾穩(wěn)定β2-微管蛋白（β2M）的功能或使HLA-I類基因失去雜合性（LOH），其中母系或父系的HLA-I類分子單體型雜合性在體細(xì)胞中已經(jīng)缺失[6]。研究發(fā)現(xiàn)，一些具有HLA-I類基因胚系雜和性的患者，其腫瘤細(xì)胞可以表現(xiàn)為HLA-I類分子體細(xì)胞的LOH，這就影響其接受ICI治療的療效[3]。研究還發(fā)現(xiàn)HLA基因功能缺失變異（如移碼不定、無義和剪接位點(diǎn)突變）可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的HLA-I類表面表達(dá)缺失，從而影響抗原向免疫細(xì)胞的表達(dá)。有證據(jù)表明[5]，HLA外顯子2和3的突變優(yōu)先定位于將肽錨定到MHC結(jié)合槽至關(guān)重要的殘基，干擾抗原呈遞的基本過程。
近期一項(xiàng)研究[7]顯示，HLA表達(dá)缺失可能影響ICI的療效。HLA-I類分子復(fù)合物介導(dǎo)的腫瘤抗原提呈在細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞（CTL）的活化中扮演重要角色，因此，其可以抑制PD-1和PD-L1的結(jié)合。這一研究評(píng)估了HLA-I類分子復(fù)合物和腫瘤間質(zhì)中的CTL浸潤是否可以預(yù)測肺癌患者接受ICI治療的療效。研究共納入15例患者，其中5例接受抗PD-1單抗治療，10例接受抗PD-L1單抗治療，結(jié)果顯示，HLA-I類分子高或中等表達(dá)的患者相比于不表達(dá)患者，接受ICI治療后可以取得更長的生存。這就提示HLA-I類分子表達(dá)和CTL浸潤可以預(yù)測抗PD-1/L1單抗的療效。此外，HLA-I類分子介導(dǎo)的抗原提呈機(jī)制在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用也在基于CRISPR–Cas9技術(shù)下的臨床前模型中得到驗(yàn)證[8]。
總結(jié)
作為公認(rèn)的ICI療效預(yù)測標(biāo)志物，PD-L1表達(dá)檢測已獲FDA批準(zhǔn)用于PD-1/L1單抗的伴隨或補(bǔ)充診斷。盡管目前PD-L1表達(dá)檢測還存在一定的局限性，但其仍為重要且應(yīng)用最廣泛的預(yù)測標(biāo)志物。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)藥物獲批適應(yīng)證選擇適合的PD-1/L1抑制劑和PD-L1表達(dá)檢測抗體。顯然，免疫治療仍需探尋更多的療效預(yù)測標(biāo)志物。提高體細(xì)胞HLA突變檢測的敏感性和準(zhǔn)確性，可以更好地描述與腫瘤免疫逃逸機(jī)制密切相關(guān)的特征；患者特異性HLA-I基因型以及腫瘤體細(xì)胞改變均影響ICI治療的療效。因此，HLA-I作為頗具潛力的免疫治療療效預(yù)測標(biāo)志物，未來值得更多研究探索。
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