火熱7月，亞盛醫(yī)藥的研發(fā)管線迎來兩項(xiàng)里程碑。7月15日，Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575在中國正式啟動治療血液惡性腫瘤的I期臨床試驗(yàn)，并完成首例患者給藥。7月22日，用于TKI耐藥患者的慢性髓性白血?。–ML）新藥HQP1351獲得FDA臨床許可，可直接進(jìn)入美國Ib期研究。借此，我們對亞盛醫(yī)藥的腫瘤新藥管線做一深度解讀。

       亞盛醫(yī)藥2009年成立，也算是中國創(chuàng)新藥研發(fā)圈子的老江湖了。談及中國的創(chuàng)新藥，無論是研發(fā)，還是投資，真正在中國火起來也不過是近幾年的光景。事實(shí)上，直到2015年CFDA大刀闊斧開展藥審改革之前，在國內(nèi)做創(chuàng)新藥始終是一件極其艱難的事，一個新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）都得審上一兩年，投資人對此興趣寥寥。僅以此論，類似亞盛這種從早年熬到今天且仍然活躍的新藥研發(fā)公司，無疑都是值得尊敬的。

       不過，相比其他同輩的明星藥企，亞盛的畫風(fēng)有些特立獨(dú)行。圈內(nèi)外知道亞盛的不在少數(shù)，卻未必盡然了解其產(chǎn)品線布局特色。這或許是因?yàn)椋瑏喪⒓炔幌裥胚_(dá)、君實(shí)等生物藥公司，起步就在追逐那些市場誘人的單抗大分子，也不像某些藥化背景濃厚的公司，但凡有好的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)，就能立刻改出幾個me-too、me-better（也可能是me worse）跟著小鮮肉靶點(diǎn)刷頭條。

       亞盛核心Pipeline的布局，主要就是聚焦在細(xì)胞凋亡方向的抗腫瘤藥物研發(fā)。腫瘤細(xì)胞逃避凋亡的相關(guān)機(jī)制，目前研究比較清晰（至少相對IO清晰更多）。其中幾個方向，包括Bcl-2 家族蛋白、IAP、MDM2，是該機(jī)制新藥研發(fā)的主要三大方向。

       僅就細(xì)胞凋亡機(jī)制而言，亞盛應(yīng)該算是極其少有的在Bcl-2家族蛋白、IAP、MDM2三大方向均有新藥在研并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的生物醫(yī)藥公司，由此可以推斷亞盛對該領(lǐng)域的理解應(yīng)該十分深刻。事實(shí)上，這種圍繞某種特色生物學(xué)機(jī)制來系統(tǒng)布局Pipeline的模式，更加接近美國生物技術(shù)公司的畫風(fēng)。

       此外，亞盛目前有6個新藥都是在中美等多地同步開展臨床試驗(yàn)，這個規(guī)模在行業(yè)內(nèi)位居前3。

       一、基于細(xì)胞凋亡機(jī)制的新藥研發(fā)

       Apoptosis，譯作細(xì)胞凋亡，是引起細(xì)胞 “自殺”的一種特殊生理功能，對人體正常發(fā)育和清除損傷細(xì)胞起著至關(guān)重要的作用。細(xì)胞凋亡早在70年代就開始受到關(guān)注，通過近幾十年大量科學(xué)家的不懈努力（尤其包括王曉東、袁鈞瑛等華人科學(xué)家的貢獻(xiàn)），對其具體過程和相關(guān)信號通路已經(jīng)十分清晰。

       腫瘤細(xì)胞具有無序惡性增殖的典型特征，因此細(xì)胞凋亡在研究伊始就被聯(lián)想可以用于抗腫瘤生長，后續(xù)的相關(guān)發(fā)現(xiàn)也陸續(xù)證明這一點(diǎn)。這也使得能夠靶向細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自發(fā)死亡的藥物成為抗腫瘤新藥開發(fā)的重要方向之一。2016年被FDA批準(zhǔn)用于治療17p染色體缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的Venetoclax（ABT-199），是first-in-class的Bcl-2靶向藥物，能通過特異性地抑制Bcl-2蛋白，激活內(nèi)源性線粒體凋亡通路，從而使腫瘤細(xì)胞快速凋亡，被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域在近年取得的重大突破。

       另外，細(xì)胞凋亡其實(shí)也和其他諸多生理過程密切相關(guān)，最吸引眼球的自然莫過于是衰老。所以可以看到，亞盛Bcl-2相關(guān)產(chǎn)品的布局也有涉及抗衰老。

       多說兩句，追柯南的粉絲，如果是生物狗，應(yīng)該不會對凋亡機(jī)制藥物感到陌生。因?yàn)樾“г诤谝陆M織研發(fā)的APTX4869，設(shè)定的也是細(xì)胞凋亡相關(guān)機(jī)制的藥物（名字聽著就像），據(jù)說是希望使Boss復(fù)活并重回年輕，而且也使柯南、小哀、領(lǐng)妹成功變成小學(xué)生（別瞎聯(lián)想，黑衣組織boss最近公布了）。

       1.1 Bcl-2家族蛋白pipeline

       Bcl-2家族蛋白是細(xì)胞凋亡機(jī)制新藥研發(fā)最多的領(lǐng)域。第一代Bcl-2小分子抑制劑生物利用度不佳。后續(xù)二代的ABT-263對Bcl-2和Bcl-XL有高親和力，對Bcl-W和MCL1親和力不高。臨床數(shù)據(jù)顯示ABT-263作為單藥或與其他化療聯(lián)合用藥，對小細(xì)胞肺癌和B細(xì)胞腫瘤（包括復(fù)發(fā)的CLL）有一定的療效，但也存在血小板減少等不良反應(yīng)。后來開發(fā)的ABT-199相比ABT-263，其產(chǎn)生的血小板減少等不良反應(yīng)得到很大程度的改善，終于在2016年贏得FDA批準(zhǔn)上市。

       亞盛此前披露的招股說明書顯示，其在Bcl-2家族蛋白有3個產(chǎn)品，包括APG-1252（Bcl-2/Bcl-XL）、APG-2575（Bcl-2選擇性抑制劑），以及AT-101（Bcl-2/Bcl-XL/Mcl-1）。

       APG-1252同時靶向 Bcl-2 及 Bcl-xL 蛋白修復(fù)細(xì)胞凋亡。在臨床前腫瘤模型中，APG-1252對包括小細(xì)胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、結(jié)腸癌 (CRC) 及轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)均表現(xiàn)出活性。相比ABT-263等其他靶向Bcl-2/Bcl-xL的小分子，APG-1252 經(jīng)過設(shè)計(jì)可減少血小板**，具有良好 PK/PD 效果，安全治療時間窗可能更寬。

       APG-1252在中國、美國和澳大利亞正在進(jìn)行三項(xiàng)針對實(shí)體瘤患者的I期臨床研究。其中在中國研究入組的是難治的SCLC患者，看起來亞盛對這個適應(yīng)癥興趣比較大。SCLC是全球大癌種肺癌的一個分支（占全部肺癌患者的15%左右），過去30年來，除了近一年批準(zhǔn)的PD-1抗體外，基本沒有有效產(chǎn)品獲批，極度缺藥。根據(jù)吳一龍作為研究負(fù)責(zé)人在2018年11月亞洲肺癌大會（ACLC2018）上的報(bào)告，APG-1252目前劑量爬到240 mg依然耐受良好，而且在對部分受試者已經(jīng)顯示有PR或SD的效果。

       APG-2575是Bcl-2選擇性抑制劑，對標(biāo)ABT-199，主要定位CLL及AML等血液腫瘤。亞盛2018年1月拿到FDA對這個產(chǎn)品IND的許可，8月在美國和澳大利亞同步啟動I期研究。中國的IND也于2018年10月拿到許可，并已正式啟動I期研究，完成首例患者入組。

       1.2 靶向阻斷MDM2-p53：APG-115

       p53是大名鼎鼎的抑癌基因。超過50%的癌癥患者存在p53基因缺陷的情況，基于恢復(fù)缺陷p53正常功能的新藥開發(fā)策略包括基因治療、靶向MDM2-p53蛋白的小分子藥物（甚至DNA序列）等。MDM2蛋白在正常細(xì)胞中結(jié)合p53，平衡其功能，相應(yīng)的MDM2-p53失衡則會導(dǎo)致細(xì)胞癌變，因此也契合“恢復(fù)MDM2-p53功能”的新藥研發(fā)策略。目前尚無針對該靶點(diǎn)的藥物上市，除了羅氏的項(xiàng)目處于III期之外，其余多數(shù)在研項(xiàng)目都處于I期甚至更早的階段。

       亞盛APG-115誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制是阻斷MDM2-p53的結(jié)合。APG-115對MDM2的親和力很高，主要是結(jié)合在MDM2 與p53 相結(jié)合的疏水結(jié)合口袋上，阻斷兩個蛋白的相互作用，恢復(fù)抑癌基因p53的活性。臨床前數(shù)據(jù)顯示這個分子在恢復(fù)P53基因的功能方面有很好的數(shù)據(jù)。

       APG-115在2018年9月拿到了FDA的IND許可，正在美國開展聯(lián)合PD-1單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或其他實(shí)體瘤的Ib/II期臨床。亞盛后續(xù)還提交了APG-115作為單藥或聯(lián)合化療治療唾液腺癌（SGC）的申請。根據(jù)亞盛上個月在ASCO披露的最新進(jìn)展，APG-115在中國用于晚期軟組織肉瘤治療的I期研究顯示， APG-115對MDM2擴(kuò)增和TP53-WT脂肪肉瘤具有良好的抗腫瘤活性，其在臨床階段已經(jīng)觀察到PR（部分應(yīng)答）病例，安全性和PD效果與其他MDM2抑制劑一致。給藥方案的優(yōu)化正在進(jìn)行中。

       1.3 靶向IAP二聚體：APG-1387

       凋亡抑制蛋白家族（Inhibitor of apoptosisproteins ，IAPs）是基于細(xì)胞凋亡治療腫瘤的另一類機(jī)制。IAP被發(fā)現(xiàn)在肺癌、乳腺癌、胃腸道癌癥等多種癌癥中異常高表達(dá)。

       和其他諸多在研IAP抑制劑靶向的是IAP 蛋白單體的設(shè)計(jì)不同，APG-1387在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上是考慮靶向IAP二聚體。這個分子還是中國首個進(jìn)入臨床的IAP抑制劑，在中國和澳大利亞都完成了I期研究，臨床顯示耐受性良好，在美國正在進(jìn)行聯(lián)合PD-1單抗的臨床研究。

       值得一提的是，APG-1387還在拓展HBV的適應(yīng)癥，已經(jīng)在開始I期研究。不少IO類藥物其實(shí)也在探索HBV適應(yīng)癥方面的應(yīng)用，但目前真正進(jìn)入臨床的并不多。

       二、第三代Bcr-Abl抑制劑，專門針對伊馬替尼耐藥

       除細(xì)胞凋亡通路外，和諸多創(chuàng)新藥研發(fā)公司一樣，亞盛的產(chǎn)品管線中也有激酶抑制劑（TKI）。目前來看，進(jìn)度最快的是靶向Bcr-Abl的HQP1351。

       Bcr-Abl這個經(jīng)典靶點(diǎn)就不用再多廢話了，正式針對這個靶點(diǎn)的首個上市藥物伊馬替尼拉開了腫瘤TKI靶向治療的序幕。不知道的可以去自覺面壁，讀讀諾華前CEO Daniel Vasella的這本書。

       伊馬替尼靶向Bcr-Abl對CML患者的治療十分有效，但是耐藥突變是非常大的問題，當(dāng)然也成了生物醫(yī)藥公司開發(fā)新一代藥物的契機(jī)。目前已發(fā)現(xiàn)的突變類型，在臨床中常見耐藥突變有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T、F359V及H396R等。

       T315I占所有耐藥突變類型的4%~19%。T315I突變導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)“守門員（gatekeeper）”的形成，從而阻止伊馬替尼與Bcr-Abl的結(jié)合，這是目前已知的唯一一種對伊馬替尼（一代TKI）、達(dá)沙替尼（二代TKI）、尼洛替尼（二代TKI）都無反應(yīng)的突變。目前全球各公司都有針對Bcr-Abl 靶向TKI耐藥不同突變的若干藥物在研。

       公開信息顯示，HQP1351作為為口服第三代Bcr-Abl TKI，靶向多種突變，包括具有T315I突變的類型，初步的臨床數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品可以有效克服一代、二代Bcr-Abl TKI耐藥，尤其是對T315I突變的CML耐藥患者有顯著療效。

       亞盛醫(yī)藥去年年底在美國血液學(xué)會年會（ASH2018）上公布了HQP1351計(jì)劃用于治療對TKI耐藥的慢性髓性白血病(CML)患者的I期臨床數(shù)據(jù)，入組標(biāo)準(zhǔn)包括T315I突變或未突變的CML患者。北京大學(xué)人民醫(yī)院江倩教授在“Chronic Myeloid Leukemia: Therapy: TFR Failure, Resistance, and NewDrug Development”的專題環(huán)節(jié)進(jìn)行了相關(guān)口頭報(bào)告，主要結(jié)論包括：

       HQP1351治療對TKI耐藥的CML患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)在中國開展，共入組11個劑量組（1mg遞增到60mg）截止到2018年10月底，該項(xiàng)研究共入組100例CML患者(86例CP患者, 14例AP患者)HQP1351在除60mg劑量組外的所有劑量組均耐受良好。沒有患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)的不良事件(TRAEs)而退出研究。60mg劑量組的3例患者中2例出現(xiàn)劑量限制**，50mg被認(rèn)為是耐受劑量

       在可評估病例中，CP病人完全血液學(xué)緩解（CHR）率為96%，AP病人CHR率為85%。

       在66例可評估CP病例中，主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）率為67%。特別是在帶有T315I突變的CP病例中，MCyR率高達(dá)78%。

       HQP1351的關(guān)鍵注冊II期研究目前也已經(jīng)啟動，這意味著完成II期試驗(yàn)后即可提交新藥上市申請（NDA）。這個產(chǎn)品另外在研的適應(yīng)證是當(dāng)前療法不應(yīng)答的耐藥胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。

       三、結(jié) 語

       總體而言，亞盛的產(chǎn)品管線布局特色十分鮮明，近幾年還在持續(xù)豐富，臨床進(jìn)度也比較領(lǐng)先，并且與當(dāng)前最火的IO抗腫瘤藥物有多個聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。隨著PD-1熱潮帶來的喧囂慢慢冷卻，產(chǎn)業(yè)界現(xiàn)在也都能夠更加理性地看待腫瘤免疫治療的優(yōu)勢和局限，愿意把注意力轉(zhuǎn)向其他科學(xué)認(rèn)知比較清晰或者能夠跟腫瘤免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用的靶點(diǎn)上來，從這個角度看，專注腫瘤凋亡機(jī)制進(jìn)行小分子腫瘤創(chuàng)新藥開發(fā)的亞盛醫(yī)藥未來應(yīng)該可以在腫瘤藥市場打下一片天地。