藥物的代謝穩(wěn)定性是衡量其應(yīng)用前景的重要指標(biāo)，有時(shí)人們需要目標(biāo)藥物分子在人體內(nèi)停留足夠的時(shí)間，但受其肝 臟中細(xì)胞色素P450單加氧酶的影響，藥物分子中活潑位點(diǎn)（如芐位、烯丙位）的C-H鍵很容易發(fā)生氧化，由此降低其親脂性，提前排出體外。此時(shí)人們會(huì)將相應(yīng)位點(diǎn)的C-H鍵換作C-F鍵來(lái)解決這一問(wèn)題。氟是元素周期表中電負(fù)性的元素。而在所有與碳原子成鍵的原子中，氟的范德華半徑僅大于氫?；谶@兩個(gè)特性，C-F鍵具有很高的鍵能，由此在藥物分子的設(shè)計(jì)與改性中得到了普遍的應(yīng)用。美國(guó)先靈葆雅研究院（Schering-Plough Research Institute）的研究人員就曾利用這種方法在開(kāi)發(fā)降膽固醇藥物ezetimib時(shí)用來(lái)提高先導(dǎo)化合物的代謝穩(wěn)定性。
Ezetimib先導(dǎo)化合物的優(yōu)化
為此，人們也將不對(duì)稱(chēng)構(gòu)建C-F鍵作為重要的研究?jī)?nèi)容。最近，美國(guó)猶他大學(xué)（The University of Utah）的Matthew S. Sigman教授基于前期的工作，發(fā)展了Pd催化氟代烯基醇與芳基硼酸的不對(duì)稱(chēng)氧化還原接力（Redox-Relay）Heck反應(yīng)。這種方法可用于構(gòu)建遠(yuǎn)離活化基團(tuán)的手性叔碳中心芐基C-F鍵，為設(shè)計(jì)相應(yīng)結(jié)構(gòu)的藥物分子提供了重要的支持。相比之下，通過(guò)以往發(fā)展的反應(yīng)則無(wú)法做到這一點(diǎn)。相關(guān)工作發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊Nature Chemistry上。
到目前為止，人們已在不對(duì)稱(chēng)構(gòu)建C-F鍵的研究中取得了可喜的進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)了手性仲碳中心C-F鍵的形成，但對(duì)于相應(yīng)叔碳中心的C-F鍵尚無(wú)普適的解決方案。以往實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)催化構(gòu)建手性叔碳中心C-F鍵的方法主要分為兩類(lèi)：一種是通過(guò)羰基化合物與親電試劑反應(yīng)得到手性α-氟代羰基化合物，既可以將羰基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯醇化物或烯醇等價(jià)物，隨后與親電氟化試劑反應(yīng)，也可以從α-氟代羰基化合物出發(fā)，通過(guò)類(lèi)似的途徑與其他非氟合成子反應(yīng)。除此之外，環(huán)狀烯烴在不同催化劑的作用下可與親電氟化試劑加成，隨后發(fā)生消除得到環(huán)狀烯丙基氟化產(chǎn)物，或與親核試劑作用得到形式上烯烴雙官能化的產(chǎn)物。而在去年，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的John F. Hartwig教授還從苯乙烯基氟化物出發(fā)，實(shí)現(xiàn)了Ir催化非環(huán)狀烯丙基氟結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。然而這些方法得到的產(chǎn)物局限于α-氟代羰基化合物和烯丙基氟化物，如何構(gòu)建其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型手性叔碳中心的C-F鍵成為作者關(guān)注的問(wèn)題。
以往實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)催化構(gòu)建手性叔碳中心C-F鍵的方法
Matthew S. Sigman教授團(tuán)隊(duì)在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，***、高***等烯基醇類(lèi)底物參與Heck反應(yīng)時(shí)可通過(guò)連續(xù)的遷移插入/β-H消除過(guò)程將產(chǎn)物中C=C雙鍵的不飽和度轉(zhuǎn)移至末端羥基，由此得到相應(yīng)的C=O雙鍵。這類(lèi)烯基“鏈行走”反應(yīng)又稱(chēng)為氧化還原接力（Redox-Relay）Heck反應(yīng)，可通過(guò)增加醇羥基與烯基之間的碳元數(shù)量拓展產(chǎn)物的類(lèi)型。于是他們想到可以通過(guò)Pd催化氟代烯基醇與芳基硼酸的氧化還原接力Heck偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)手性叔碳中心芐位C-F鍵的構(gòu)建，同時(shí)C-F鍵也遠(yuǎn)離末端的C=O雙鍵。
但基于烯基氟化物特殊的反應(yīng)活性，設(shè)計(jì)該反應(yīng)過(guò)程可能存在以下難題：（1）受氟原子強(qiáng)吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，C=C雙鍵發(fā)生較大程度的極化，電子密度較低，加上三取代的氟代烯基醇1空間位阻較大，導(dǎo)致反應(yīng)活性較差；（2）即便1可以有效參與反應(yīng)，由于Pd與F存在很強(qiáng)的相互作用，Pd催化劑對(duì)1遷移插入后形成的烷基鈀中間體A可能會(huì)發(fā)生β-F消除，不僅使產(chǎn)物中的氟原子消除，還會(huì)形成相應(yīng)的氟化鈀物種造成催化劑失活，中止鏈行走過(guò)程。
該反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于形成中間體A后有效加速β-H消除，并促進(jìn)鏈行走過(guò)程形成最終產(chǎn)物醛，從而程度地抑制β-F消除。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)三個(gè)異于一般規(guī)律的現(xiàn)象：（1）以往在Heck偶聯(lián)反應(yīng)中經(jīng)常使用DMF、DMA等酰胺類(lèi)非質(zhì)子型溶劑，或THF、1,4-二氧六環(huán)等醚類(lèi)溶劑，但該反應(yīng)以MeOH作為溶劑可以顯著提高產(chǎn)物的收率；（2）加入二亞芐基丙酮（dba）作為添加劑對(duì)提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率具有重要的影響，且單獨(dú)加入dba與Pd催化劑混合比預(yù)先制備Pd(dba)2作為催化劑的反應(yīng)效果更好；（3）在氧化型Heck偶聯(lián)反應(yīng)中經(jīng)常使用的Cu鹽對(duì)該反應(yīng)具有不利的影響。
氟代烯丙基醇構(gòu)建手性叔碳中心C-F鍵的思路及反應(yīng)條件的優(yōu)化
這種方法對(duì)一系列的芳基硼酸以及氟代烯丙基醇均具有良好的適用性，反應(yīng)使用PyrOx作為手性配體即可取得優(yōu)異的對(duì)映選擇性。研究發(fā)現(xiàn)，富電子的芳基硼酸參與反應(yīng)的收率普遍高于貧電子底物，可能是由于前者芳基親核性更強(qiáng)，參與遷移插入時(shí)反應(yīng)速率更快。氟代烯丙基醇還可進(jìn)一步擴(kuò)展為氟代高烯丙基醇等其他醇羥基與烯基之間碳元增加的底物（3d-3f），產(chǎn)物的對(duì)映選擇性不會(huì)受到明顯的影響。
醇羥基與烯基之間碳元增加的氟代烯基醇的反應(yīng)效果
不過(guò)，該反應(yīng)目前對(duì)雜芳基硼酸并不適用，底物中包含氨基等可對(duì)Pd催化劑產(chǎn)生較強(qiáng)配位作用的基團(tuán)也會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)的效果較差，用于設(shè)計(jì)含有相關(guān)雜原子結(jié)構(gòu)的藥物時(shí)仍需進(jìn)一步改進(jìn)。作者同時(shí)還指出，將以往發(fā)展的過(guò)渡金屬催化非氟烯烴參與的反應(yīng)用于研究氟代烯烴的反應(yīng)效果，不失為一種有效的策略拓展手性C-F鍵的構(gòu)建，期待未來(lái)更多的研究者加入探索行列。
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